Ένα θετικό αποτέλεσμα ελέγχου κληρονομικού κινδύνου σημαίνει προδιάθεση για καρκίνο — όχι διάγνωση καρκίνου. Η σημασία ενός αρνητικού αποτελέσματος εξαρτάται από το τι ελέγχθηκε, ενώ μια αβέβαιη παραλλαγή δεν θα πρέπει να καθορίζει τη θεραπεία· ο έλεγχος MSI και του συστήματος επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών στον όγκο απαντά σε διαφορετικά ερωτήματα.
Βασικά συμπεράσματα
- Θετικό αποτέλεσμα ελέγχου βλαστικής σειράς σημαίνει ότι εντοπίστηκε μια παθογόνος ή πιθανώς παθογόνος παραλλαγή που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch· δεν σημαίνει ότι υπάρχει καρκίνος.
- Βασικό πάνελ γονιδίων συνήθως περιλαμβάνει τα MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 και σχετικές ελλείψεις του EPCAM — 5 γονίδια, αλλά όχι 5 εναλλάξιμα προφίλ κινδύνου.
- Πραγματικά αρνητικό αποτέλεσμα σημαίνει ότι το εργαστήριο απέκλεισε μια γνωστή οικογενή παθογόνο παραλλαγή· ένα αρνητικό αποτέλεσμα πάνελ χωρίς εντοπισμένη οικογενή παραλλαγή μπορεί να παραμένει μη πληροφοριακό.
- Αβέβαιη παραλλαγή είναι παραλλαγή αβέβαιης κλινικής σημασίας, ή VUS· αυτή η ταξινόμηση δεν αποτελεί θετική διάγνωση συνδρόμου Lynch.
- Προσυμπτωματικός έλεγχος όγκου χρησιμοποιεί έλεγχο MSI ή ανοσοϊστοχημεία για 4 πρωτεΐνες επιδιόρθωσης ασυμφωνιών· ένα μη φυσιολογικό αποτέλεσμα στον όγκο δεν αποδεικνύει κληρονομημένη παραλλαγή.
- Προγραμματισμός κολονοσκόπησης εξαρτάται από το γονίδιο: η βρετανική κατευθυντήρια οδηγία του 2020 για τον κληρονομικό καρκίνο του παχέος εντέρου συνιστά έναρξη στα 25 έτη για τα MLH1/MSH2 και στα 35 για τα MSH6/PMS2, γενικά κάθε 2 έτη.
- Οικογενειακή κληρονόμηση δίνει σε κάθε παιδί ενός ατόμου με ετερόζυγη παθογόνο παραλλαγή που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch πιθανότητα 50% να κληρονομήσει αυτή την παραλλαγή.
- Πρόληψη με ασπιρίνη απαιτεί εξατομικευμένη συζήτηση για την ασφάλεια: στη μελέτη CAPP2 δοκιμάστηκαν 600 mg ημερησίως, αλλά η δόση της μελέτης δεν αποτελεί σύσταση για αυτοθεραπεία.
Τι σημαίνουν στην πραγματικότητα τα αποτελέσματα των εξετάσεων για το σύνδρομο Lynch;
Γενετικός έλεγχος για το σύνδρομο Lynch εντοπίζει κληρονομημένη προδιάθεση, όχι το αν έχετε καρκίνο αυτή τη στιγμή. Μια παθογόνος ή πιθανώς παθογόνος βλαστική παραλλαγή υποστηρίζει τη διάγνωση συνδρόμου Lynch· ένα αρνητικό αποτέλεσμα έχει 2 διαφορετικές ερμηνείες, ενώ μια παραλλαγή αβέβαιης κλινικής σημασίας δεν τεκμηριώνει κληρονομημένο κίνδυνο καρκίνου.
Η λέξη θετικό χρειάζεται να επισυναφθεί το δείγμα του. Ένα θετικό αποτέλεσμα βλαστικού ελέγχου αφορά DNA από συνταγματικό δείγμα, συνήθως αίμα ή σάλιο· μια θετική εξέταση όγκου αφορά τα χαρακτηριστικά ενός υπάρχοντος καρκίνου. Πρόκειται για 2 ξεχωριστά ευρήματα, και μόνο το πρώτο τεκμηριώνει συνήθως την κληρονομημένη προδιάθεση που έχει σημασία για τον προγνωστικό έλεγχο συγγενών.
Μια αναφορά μπορεί να περιλαμβάνει 5 όρους ταξινόμησης: παθογόνος, πιθανώς παθογόνος, αβέβαιης κλινικής σημασίας, πιθανώς καλοήθης και καλοήθης. Τα εργαστήρια μερικές φορές τα συνοψίζουν ως θετικό, αδιευκρίνιστο ή αρνητικό, κάτι που μπορεί να αποκρύψει τη διαφορά ανάμεσα σε ένα αβέβαιο εύρημα και στην απουσία ευρήματος που απαιτεί ενέργειες. Διαβάστε τη γραμμή ταξινόμησης της παραλλαγής — όχι μόνο την έγχρωμη ένδειξη κατάστασης σε μια διαδικτυακή πύλη.
Για παράδειγμα, φανταστείτε 2 αδέλφια χωρίς καρκίνο: το ένα έχει την οικογενειακή παθογόνο παραλλαγή MSH2 και το άλλο ελέγχεται ειδικά για αυτήν και έχει αρνητικό αποτέλεσμα. Το πρώτο χρειάζεται σχέδιο πρόληψης· το δεύτερο γενικά δεν χρειάζεται ειδική για το σύνδρομο Lynch παρακολούθηση για αυτή την οικογενειακή παραλλαγή. Κανένα από τα δύο αποτελέσματα δεν σας λέει από μόνο του αν κάποιο από τα αδέλφια έχει αυτή τη στιγμή πολύποδα.
Το Καντέστι είναι ένα Αναλυτής εξέτασης αίματος AI που βοηθά να εξηγούνται τα συνήθη εργαστηριακά ευρήματα, αλλά μια φυσιολογική γενική εξέταση αίματος δεν μπορεί να αποκλείσει κανένα από τα 5 βασικά γονίδια που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch. Το δικό μας οργανισμός και το κλινικό μας πεδίο εφαρμογής διαφέρουν από ένα διαγνωστικό εργαστήριο γενετικής: οι αποφάσεις για τον κληρονομικό κίνδυνο απαιτούν την πρωτότυπη αναφορά και εξειδικευμένη κλινική ερμηνεία.
Ο έλεγχος βλαστικής σειράς, ο έλεγχος MSI και ο έλεγχος του συστήματος επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών διαφέρουν
Ο βλαστικός γενετικός έλεγχος εξετάζει αν υπάρχει παραλλαγή που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch στο συνταγματικό DNA, ενώ MSI και ανοσοϊστοχημεία επιδιόρθωσης ασυμφωνιών εξετάζουν καρκινικό ιστό. Η ανοσοϊστοχημεία αξιολογεί 4 πρωτεΐνες· η MSI μετρά την αστάθεια σε επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA. Καμία από τις δύο μεθόδους προσυμπτωματικού ελέγχου όγκου δεν αποδεικνύει από μόνη της το σύνδρομο Lynch.
Η ανοσοϊστοχημεία επιδιόρθωσης ασυμφωνιών, που συνήθως συντομογραφείται ως IHC, εξετάζει την έκφραση των πρωτεϊνών MLH1, PMS2, MSH2 και MSH6. Η απώλεια 1 ή περισσότερων πρωτεϊνών μπορεί να υποδηλώνει ελάττωμα επιδιόρθωσης, αλλά ο παθολογοανατόμος πρέπει να επιβεβαιώσει ότι τα μη καρκινικά κύτταρα παρέχουν έγκυρους εσωτερικούς μάρτυρες χρώσης. Η αποτυχία των μαρτύρων μπορεί να καταστήσει μια φαινομενική απώλεια μη ερμηνεύσιμη, αντί πραγματικά μη φυσιολογική.
Ενα MSI υψηλής αστάθειας το αποτέλεσμα σημαίνει ότι ο καρκίνος που εξετάστηκε εμφανίζει υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια. Ορισμένες αναλύσεις χρησιμοποιούν 5 δείκτες, ενώ οι μέθοδοι που βασίζονται στην αλληλούχιση αξιολογούν πολύ περισσότερες θέσεις· τα όρια είναι ειδικά για κάθε ανάλυση. Το ποσοστό MSI δεν είναι η πιθανότητα που έχετε να κληρονομήσετε το σύνδρομο Lynch· αυτή η διάκριση είναι επίσης σχετική με ποιοτικά και ποσοτικά αποτελέσματα.
Ο γενετικός έλεγχος βλαστικής σειράς σε δείγμα αίματος δεν μετρά το κυκλοφορούν DNA του καρκίνου, εκτός εάν έχει παραγγελθεί ειδικά διαφορετική εξέταση. Το συνταγματικό DNA λαμβάνεται συνήθως από λευκά κυτταρικά στοιχεία, ενώ το σάλιο περιέχει κύτταρα κατάλληλα για πολλές γενετικές αναλύσεις. Μετά από αλλογενή μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων, αυτοί οι 2 τύποι δειγμάτων μπορεί να είναι προβληματικοί, επειδή το DNA που προέρχεται από τον δότη ενδέχεται να επηρεάσει την ερμηνεία.
Ο καρκινικός ιστός μπορεί να περιέχει τόσο κληρονομικές παραλλαγές όσο και μεταβολές που αποκτήθηκαν μόνο από τον συγκεκριμένο καρκίνο. Αλληλούχιση ζεύγους όγκου–φυσιολογικού ιστού συγκρίνει 2 δείγματα για να βοηθήσει στον διαχωρισμό αυτών των ενδεχομένων, αν και η ερμηνεία εξακολουθεί να εξαρτάται από την κάλυψη και την ποιότητα της ανάλυσης. Ρωτήστε αν η έκθεσή σας περιγράφει εύρημα συνταγματικό, εύρημα μόνο στον ιστό ή ένα ανεπίλυτο ενδεχόμενο που απαιτεί ξεχωριστό γενετικό έλεγχο βλαστικής σειράς.
Τι θα πρέπει να περιλαμβάνει ένα πάνελ γονιδίων για το σύνδρομο Lynch;
A Πάνελ γονιδίων για το σύνδρομο Lynch συνήθως περιλαμβάνει τα MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 και σχετικές απαλοιφές του EPCAM. Όπου ενδείκνυται, ο έλεγχος πρέπει να αξιολογεί τόσο μικρές αλλαγές στην αλληλουχία όσο και μεγαλύτερες απαλοιφές ή διπλασιασμούς· η απλή αναφορά 5 ονομάτων γονιδίων δεν τεκμηριώνει πλήρη αναλυτική κάλυψη.
Τα MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2 κωδικοποιούν τις 4 πρωτεΐνες επιδιόρθωσης ασυμφωνιών που αξιολογούνται συνήθως με IHC. Το EPCAM είναι διαφορετικό: ορισμένες απαλοιφές κοντά στο άκρο του μπορούν να σιγήσουν το γειτονικό γονίδιο MSH2. Επομένως, ένα εύρημα στο EPCAM χρειάζεται έλεγχο των ακριβών ορίων της απαλοιφής του· δεν προκαλεί κάθε μεταβολή στο EPCAM το σύνδρομο Lynch.
Δύο τεχνικά τυφλά σημεία αξίζει να αποτελέσουν αντικείμενο ρητών ερωτήσεων: μεταβολές του αριθμού αντιγράφων και περιοχές που είναι δύσκολο να αλληλουχηθούν. Το PMS2 έχει ένα στενά συγγενικό ψευδογονίδιο που περιπλέκει ορισμένες αναλύσεις, οπότε ενδέχεται να απαιτούνται εξειδικευμένες μέθοδοι. Το ευρύτερο συμπέρασμα—ότι ο αριθμός αντιγράφων και τα ευρήματα αλληλουχίας δεν είναι εναλλάξιμα—εξηγείται στον οδηγό μας για τον έλεγχο αριθμού αντιγράφων, αν και η SMA και το σύνδρομο Lynch έχουν διαφορετικό τρόπο κληρονόμησης.
Ένα ευρύτερο πάνελ κληρονομικού καρκίνου μπορεί να εξετάζει 20, 50 ή περισσότερα γονίδια, επειδή αλληλεπικαλυπτόμενα οικογενειακά ιστορικά μπορεί να υποδηλώνουν άλλο σύνδρομο. Περισσότερα γονίδια μπορεί να αποδώσουν περισσότερα αβέβαια ευρήματα και τυχαίους κινδύνους που δεν σχετίζονται με την αρχική ανησυχία. Πριν από τον έλεγχο, ρωτήστε ποια πρόσθετα ευρήματα θα άλλαζαν την παρακολούθηση και αν μπορείτε να συζητήσετε τις επιπτώσεις τους πριν λάβετε τα αποτελέσματα.
Ένα αρνητικό αποτέλεσμα αλληλούχισης μπορεί να μην αποκλείει κάθε μηχανισμό που σχετίζεται με κληρονομικό κίνδυνο. Σπάνιες μεταβολές μεθυλίωσης του συνταγματικού MLH1, μωσαϊκισμός ή δομικές μεταβολές εκτός του πεδίου της ανάλυσης μπορεί να απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση. Αν μια παλαιότερη έκθεση αναφέρει μόνο 1 γονίδιο ή δεν περιλαμβάνει ανάλυση απαλοιφών, μια υπηρεσία γενετικής μπορεί να κρίνει αν ο επικαιροποιημένος έλεγχος θα απαντούσε σε ένα πραγματικά ανεπίλυτο ερώτημα.
Ποιοι θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο ελέγχου και γενετικής συμβουλευτικής;
Ο έλεγχος είναι πιο ενημερωτικός όταν ένας συγγενής έχει γνωστή παραλλαγή που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch, ένας καρκίνος παρουσιάζει ύποπτα ευρήματα επιδιόρθωσης ασυμφωνιών ή το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό υποδηλώνουν κληρονομικό κίνδυνο. Ένα γενεαλογικό δέντρο που καλύπτει 3 γενιές βοηθά να προσδιοριστεί ποιος πρέπει να εξεταστεί πρώτος και πώς θα ερμηνευτεί ένα αρνητικό αποτέλεσμα.
Καρκίνος του παχέος εντέρου ή του ενδομητρίου σε νεαρή ηλικία, πολλαπλοί καρκίνοι που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch σε 1 άτομο και καρκίνοι σε διαδοχικές γενιές μπορούν να δικαιολογήσουν αξιολόγηση. Ωστόσο, μια μικρή οικογένεια, η υιοθεσία, οι πρόωροι θάνατοι ή οι λίγοι συγγενείς με μήτρα μπορεί να αποκρύψουν το μοτίβο. Επομένως, η απουσία έντονου οικογενειακού ιστορικού αποτελεί ασθενέστερη ένδειξη από ένα επιβεβαιωμένα αρνητικό αποτέλεσμα για γνωστή οικογενή παραλλαγή.
Όταν είναι δυνατόν, εξετάστε έναν συγγενή που έχει προσβληθεί πριν από έναν συγγενή που δεν έχει προσβληθεί. Αν ένας υποθετικός γονέας είχε καρκίνο του παχέος εντέρου στα 43 και υπάρχει διαθέσιμος αποθηκευμένος ιστός, τα ευρήματα του όγκου του και το αποτέλεσμα του γενετικού ελέγχου βλαστικής σειράς μπορεί να είναι πιο ενημερωτικά από ένα ευρύ πάνελ σε ένα υγιές παιδί. Ο οδηγός μας για το έλεγχο καρκίνου οικογενειακού ιστορικού εξηγεί γιατί ο τακτικός εργαστηριακός έλεγχος δεν αποτελεί υποκατάστατο.
Τα κλινικά εργαλεία πρόβλεψης μπορούν να εκτιμήσουν την πιθανότητα να φέρετε παραλλαγή επιδιόρθωσης ασυμφωνιών. Μια βαθμολογία PREMM5 τουλάχιστον 2.5% αποτελεί ένα συχνά χρησιμοποιούμενο όριο για την εξέταση γενετικής αξιολόγησης, αλλά τα κριτήρια παραπομπής ποικίλλουν και τα ευρήματα του όγκου μπορούν να δικαιολογήσουν αξιολόγηση ανεξάρτητα. Μια βαθμολογία κινδύνου επιλέγει άτομα για αξιολόγηση· δεν μετατρέπει μια εκτίμηση 2.5% σε διάγνωση.
Πριν παραγγείλετε μια εξέταση, συζητήστε τουλάχιστον 3 πρακτικά ζητήματα: πιθανά αβέβαια ή τυχαία ευρήματα, επιπτώσεις για τους συγγενείς και τους τοπικούς κανόνες ασφάλισης ή απασχόλησης. Το Kantesti πληροφορίες για την ιδιωτικότητα και τα δεδομένα μπορεί να σας βοηθήσει να εξετάσετε τον τρόπο με τον οποίο χειριζόμαστε τα μεταφορτωμένα αρχεία, αλλά τα γενετικά εργαστήρια και οι υπηρεσίες υγειονομικής περίθαλψης έχουν δικές τους πολιτικές συναίνεσης, διατήρησης και κοινοποίησης.
Θετικά αποτελέσματα και σημασία της μετάλλαξης MSH6
A παθογόνος ή πιθανώς παθογόνος βλαστική παραλλαγή του MSH6 υποστηρίζει τη διάγνωση του συνδρόμου Lynch· δεν διαγιγνώσκει καρκίνο. Για τη σημασία της μετάλλαξης MSH6, διακρίνετε 3 λεπτομέρειες: την ακριβή παραλλαγή, την εργαστηριακή ταξινόμησή της και το εάν εντοπίστηκε σε συνταγματικό DNA ή μόνο σε καρκινικό ιστό.
Το σύνδρομο Lynch συνήθως περιλαμβάνει μια παθογόνο παραλλαγή σε 1 από τα 2 αντίγραφα ενός γονιδίου επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών. Η ανάπτυξη καρκίνου συνήθως απαιτεί πρόσθετες αλλαγές στα προσβεβλημένα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας της εναπομείνασας λειτουργικής οδού επιδιόρθωσης. Αυτό εξηγεί γιατί η κληρονομική προδιάθεση μπορεί να υπάρχει από τη γέννηση, ενώ ο καρκίνος μπορεί να εμφανιστεί πολύ αργότερα — ή να μην εμφανιστεί ποτέ.
Ο κίνδυνος διαφέρει ανάλογα με τα γονίδια, τα όργανα, την ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου που σχετίζεται με το MSH6 συχνά εμφανίζεται αργότερα από τον καρκίνο του παχέος εντέρου που σχετίζεται με τα MLH1 ή MSH2, γεγονός που συμβάλλει στην εξήγηση των διαφορετικών ηλικιών έναρξης της παρακολούθησης. Για κάποιο άτομο με μήτρα, ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου χρήζει ξεχωριστής συζήτησης· 1 ενιαία ετικέτα, όπως 'μέτριος διά βίου κίνδυνος καρκίνου', μπορεί να αποκρύψει πολύ διαφορετικές αποφάσεις ανάλογα με το όργανο.
Η λέξη πιθανώς δεν καθιστά μια πιθανώς παθογόνο παραλλαγή ισοδύναμη με μια VUS. Το πλαίσιο ACMG/AMP περιγράφει την πιθανώς παθογόνο παραλλαγή ως ένδειξη βεβαιότητας άνω του 90% ότι μια παραλλαγή προκαλεί νόσο, όχι ως πιθανότητα άνω του 90% να αναπτύξει καρκίνο το άτομο που τη φέρει (Richards κ.ά., 2015). Αυτή η διάκριση αποτρέπει τη μετατροπή μιας πιθανότητας ταξινόμησης σε παραπλανητική προσωπική εκτίμηση κινδύνου.
Το Καντέστι είναι ένα πλατφόρμα ερμηνείας εξετάσεων αίματος AI που μπορούν να βοηθήσουν στην αποτίμηση της αιμοσφαιρίνης και της φερριτίνης, αλλά αυτές οι 2 μετρήσεις δεν μπορούν να υπολογίσουν τη διεισδυτικότητα μιας παραλλαγής MSH6. Το επικύρωση και τα κλινικά όρια δεν θα πρέπει να ερμηνεύεται ως επικύρωση της ταξινόμησης βλαστικών παραλλαγών. Ζητήστε από τη γενετική σας ομάδα μια επιστολή παρακολούθησης ειδική για το γονίδιο, αντί για μια γενική σύνοψη θετικού αποτελέσματος.
Πότε μειώνει πράγματι τον κίνδυνο ένα αρνητικό αποτέλεσμα;
A αληθώς αρνητικό αποτέλεσμα αποκλείει τη συγκεκριμένη παθογόνο παραλλαγή που έχει ήδη επιβεβαιωθεί στην οικογένειά σας· ένα μη πληροφοριακό αρνητικό αποτέλεσμα δεν εντοπίζει επεξηγηματική παραλλαγή όταν η γενετική αιτία της οικογένειας παραμένει άγνωστη. Αυτά τα 2 αρνητικά αποτελέσματα μπορούν να οδηγήσουν σε πολύ διαφορετικές συστάσεις παρακολούθησης, παρά την πανομοιότυπη διατύπωση στην πύλη ασθενών.
Για έναν υποθετικό ενήλικα του οποίου η μητέρα έχει επιβεβαιωμένη παθογόνο παραλλαγή MLH1, ένα επικυρωμένο αρνητικό αποτέλεσμα για τη συγκεκριμένη παραλλαγή συνήθως αίρει τον κληρονομικό κίνδυνο της μητέρας που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch. Δεν αίρει τους άσχετους κινδύνους από τον άλλο γονέα, τους προσωπικούς πολύποδες ή τον τρόπο ζωής. Μπορεί να εξακολουθεί να ισχύει ο προσυμπτωματικός έλεγχος του γενικού πληθυσμού — ή κάποιο άλλο πρόγραμμα βάσει οικογενειακού ιστορικού· το 'αρνητικό' δεν σημαίνει ποτέ μηδενικό διά βίου κίνδυνο καρκίνου.
Ένα άτομο χωρίς συμπτώματα, με 2 στενούς συγγενείς που είχαν καρκίνο του παχέος εντέρου, μπορεί να λάβει αρνητικό αποτέλεσμα σε ευρύ πάνελ χωρίς να έχει εντοπιστεί η αιτία στην οικογένεια. Αυτό το αποτέλεσμα δεν μπορεί να εξακριβώσει εάν η οικογένεια έχει μη ανιχνευμένο γενετικό μηχανισμό, άλλη κληρονομική πάθηση ή κοινό μη γενετικό κίνδυνο. Η παρακολούθηση θα πρέπει να εξακολουθήσει να βασίζεται στο καταγεγραμμένο γενεαλογικό δέντρο και όχι να επιστρέψει αυτόματα στο πρόγραμμα του γενικού πληθυσμού.
Τρεις λεπτομέρειες της αναφοράς μπορούν να αλλάξουν την ερμηνεία: ο αναγνωριστικός κωδικός της οικογενειακής παραλλαγής, οι μέθοδοι ανίχνευσης της εξέτασης και οι δηλωμένοι περιορισμοί της. Επιβεβαιώστε ότι το εργαστήριο εξέτασε πράγματι την ίδια παραλλαγή που βρέθηκε στον συγγενή, ιδιαίτερα όταν οι αναφορές χρησιμοποιούν διαφορετικές εκδόσεις μεταγράφου. Το έλεγχοι πηγής ιατρικών αναφορών μας εξηγούν γιατί η αρχική διατύπωση του εργαστηρίου έχει μεγαλύτερη σημασία από μια αυτοματοποιημένη παράφραση.
Το Kantesti δεν μπορεί να καταστήσει πιο οριστικό ένα αρνητικό αποτέλεσμα κληρονομικού κινδύνου συνδυάζοντάς το με φυσιολογικές τιμές εξετάσεων ρουτίνας. Ακόμη και 10 φυσιολογικά αποτελέσματα αιματολογικών εξετάσεων δεν καλύπτουν τα κενά στην κάλυψη γονιδίων ούτε αποκλείουν μια οικογενειακή παραλλαγή. Η γενετική αξιολόγηση είναι πιο χρήσιμη από την ετήσια επανάληψη του ίδιου πάνελ, εκτός αν έχουν αλλάξει ουσιωδώς η τεχνολογία, το γενεαλογικό δέντρο ή η αρχική ερμηνεία.
Τι θα πρέπει να κάνετε με μια αβέβαιη γενετική παραλλαγή;
A παραλλαγή αβέβαιης σημασίας, ή VUS, σημαίνει ότι τα στοιχεία δεν επαρκούν για την ταξινόμηση μιας γενετικής αλλαγής ως παθογόνου ή καλοήθους. Μια VUS είναι 1 από τις 5 συνήθεις κατηγορίες ταξινόμησης και δεν θα πρέπει, από μόνη της, να οδηγεί σε χειρουργική επέμβαση ειδική για το σύνδρομο Lynch, εντατικοποιημένη παρακολούθηση ή προγνωστικό έλεγχο που χαρακτηρίζει τους συγγενείς ως πάσχοντες.
Οι οδηγίες ACMG/AMP αναφέρουν ότι μια VUS δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη λήψη κλινικών αποφάσεων (Richards et al., 2015). Ένα άτομο με VUS μπορεί και πάλι να χρειάζεται κολονοσκόπηση σε μικρότερη ηλικία λόγω 2 συγγενών με καρκίνο παχέος εντέρου και ορθού σε νεαρή ηλικία, αλλά ο λόγος είναι το οικογενειακό ιστορικό — όχι η απόδειξη ότι η αβέβαιη παραλλαγή προκαλεί σύνδρομο Lynch. Διαχωρίστε αυτές τις αιτιολογήσεις στην επιστολή επιτήρησης.
Τα εργαστήρια αξιολογούν διάφορα είδη στοιχείων, όπως τη συχνότητα στον πληθυσμό, λειτουργικά πειράματα, τη συνδιακύμανση εντός οικογενειών και τη συμβατότητα με καθιερωμένους μηχανισμούς νόσου. Μια πρόβλεψη από υπολογιστή από μόνη της δεν αρκεί για να τεκμηριώσει παθογόνο δράση. Ακόμη και η συμφωνία μεταξύ 2 εργαλείων πρόβλεψης μπορεί να οφείλεται σε παρόμοια δεδομένα εκπαίδευσης και όχι σε 2 ανεξάρτητα στοιχεία βιολογικής τεκμηρίωσης.
Η επαναταξινόμηση μπορεί να μετακινήσει μια VUS προς την καλοήθη ή την παθογόνο κατηγορία, αλλά δεν υπάρχει καθολική προθεσμία 12 μηνών για την οριστική επίλυση. Ρωτήστε ποιος θα επικοινωνήσει μαζί σας αν το εργαστήριο αλλάξει την ταξινόμησή της και αν τα στοιχεία επικοινωνίας σας είναι συνδεδεμένα με διαδικασία επανεπικοινωνίας. Τα πρότυπα ιατρικού περιεχομένου διακρίνουν επίσης τα ανεπίλυτα στοιχεία από τα κλινικά αξιοποιήσιμα συμπεράσματα.
Ο έλεγχος επιλεγμένων συγγενών μπορεί μερικές φορές να βοηθήσει ένα εργαστήριο να μελετήσει μια αβέβαιη παραλλαγή, αλλά αυτό διαφέρει από τον συνήθη προγνωστικό έλεγχο κατά αλληλουχία συγγενών. Αν 1 συγγενής φέρει τη VUS και ένας άλλος όχι, αυτά τα αποτελέσματα από μόνα τους δεν πρέπει να καθορίζουν ποιος χρειάζεται χειρουργική επέμβαση ή ποιος μπορεί να διακόψει τον προσυμπτωματικό έλεγχο. Ζητήστε γραπτή διευκρίνιση όταν διεξάγεται οικογενειακή μελέτη για τη συλλογή στοιχείων και όχι για διάγνωση.
Γιατί μπορεί ο έλεγχος του όγκου να είναι παθολογικός χωρίς σύνδρομο Lynch;
Η παθολογική επιδιόρθωση ασυμφωνιών του DNA στον όγκο μπορεί να οφείλεται σε σποραδική μεθυλίωση του MLH1, επίκτητες μεταβολές και στα 2 αντίγραφα ενός γονιδίου επιδιόρθωσης ή κληρονομικό σύνδρομο Lynch. Πρόκειται για τουλάχιστον 3 διακριτές εξηγήσεις· οι συμπληρωματικές εξετάσεις του όγκου βοηθούν στη διάκρισή τους, ιδίως όταν ο έλεγχος της βλαστικής σειράς δεν εντοπίζει παθογόνο παραλλαγή.
Η απώλεια των MLH1 και PMS2 εμφανίζεται συχνά ταυτόχρονα, επειδή αυτές οι 2 πρωτεΐνες λειτουργούν ως ζεύγος. Στον καρκίνο παχέος εντέρου και ορθού, ο έλεγχος μεθυλίωσης του προαγωγέα του MLH1 και, ορισμένες φορές, ο έλεγχος για BRAF V600E μπορούν να υποστηρίξουν μια σποραδική εξήγηση. Το BRAF δεν αποτελεί το αντίστοιχο εργαλείο αποκλεισμού για τον καρκίνο του ενδομητρίου, ενώ η ασυνήθιστα νεαρή ηλικία έναρξης ή ένα ισχυρό οικογενειακό ιστορικό μπορεί και πάλι να δικαιολογούν αξιολόγηση από ειδικό.
Η απώλεια των MSH2 και MSH6 ή η μεμονωμένη απώλεια των MSH6 ή PMS2 μπορεί να κατευθύνει την αξιολόγηση της βλαστικής σειράς προς συγκεκριμένα γονίδια. Ωστόσο, αυτά τα πρότυπα των 4 πρωτεϊνών αποτελούν ενδείξεις και όχι εγγυημένη διάγνωση γονιδίου: τεχνουργήματα χρώσης, επιδράσεις της θεραπείας και ασυνήθιστοι βιολογικοί μηχανισμοί μπορεί να περιπλέξουν την ερμηνεία. Η διατήρηση της χρώσης επίσης δεν αποδεικνύει ότι μια πρωτεΐνη λειτουργεί φυσιολογικά.
Τα διπλά σωματικά ευρήματα περιγράφουν 2 επίκτητα συμβάντα που επηρεάζουν την επιδιόρθωση ασυμφωνιών του DNA στον καρκίνο, χωρίς να έχει εντοπιστεί επεξηγηματική παραλλαγή της βλαστικής σειράς. Η συνδυασμένη ανάλυση όγκου–φυσιολογικού ιστού μπορεί να στηρίξει αυτό το συμπέρασμα και να αποτρέψει τον εσφαλμένο χαρακτηρισμό ολόκληρης της οικογένειας ως φορέων συνδρόμου Lynch. Ένας καρκίνος με ανεπάρκεια επιδιόρθωσης ασυμφωνιών που παραμένει ανεπίλυτος δεν είναι αυτομάτως διπλά σωματικός· η διαχείριση μπορεί και πάλι να εξαρτάται από το οικογενειακό ιστορικό και την πληρότητα των εξετάσεων.
Ογκολογικοί δείκτες όπως ο CEA, που αναφέρεται σε ng/mL, δεν μπορούν να καθορίσουν αν η απώλεια της επιδιόρθωσης ασυμφωνιών είναι κληρονομική. Η επεξήγησή μας για τους περιορισμούς της αυξημένης CEA διαχωρίζει τους δείκτες παρακολούθησης από την κληρονομική διάγνωση. Όπου χρειάζεται, ζητήστε 2 περιλήψεις: μία που να εξηγεί τις επιπτώσεις στη θεραπεία του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανής σημασίας της ανοσοθεραπείας, και μία άλλη που να εξηγεί τι πρέπει να κάνουν οι συγγενείς.
Πώς αλλάζει ένα θετικό αποτέλεσμα την παρακολούθηση με κολονοσκόπηση;
Το επιβεβαιωμένο σύνδρομο Lynch συνήθως απαιτεί τακτική κολονοσκόπηση, με την ηλικία έναρξης και το διάστημα μεταξύ εξετάσεων να προσαρμόζονται στο γονίδιο και στο οικογενειακό ιστορικό. Η κατευθυντήρια οδηγία BSG/ACPGBI/UKCGG του 2020 συνιστά έναρξη στα 25 έτη για MLH1/MSH2 και 35 έτη για MSH6/PMS2, με κολονοσκόπηση γενικά κάθε 2 ετών.
Οι συστάσεις του Ηνωμένου Βασιλείου δείχνουν γιατί ένα θετικό αποτέλεσμα MSH6 δεν συνεπάγεται κατ’ ανάγκην το ίδιο πρόγραμμα με ένα θετικό αποτέλεσμα MLH1 (Monahan et al., 2020). Οι κατευθυντήριες οδηγίες των ΗΠΑ συνήθως προβλέπουν την έναρξη της παρακολούθησης για MLH1/MSH2 στα 20–25 έτη και για MSH6/PMS2 στα 30–35 έτη, με διαστήματα από 1 έως 3 έτη, ανάλογα με το γονίδιο και την κατευθυντήρια οδηγία. Η παρακολούθηση που σχετίζεται με το EPCAM συνήθως ευθυγραμμίζεται με εκείνη για το MSH2.
Ένα ασυνήθιστα πρώιμο περιστατικό καρκίνου σε μέλος της οικογένειας, προηγούμενος καρκίνος του παχέος εντέρου και του ορθού, αδενώματα ή μια ανεπαρκής εξέταση μπορεί να δικαιολογούν διαφορετικό πρόγραμμα. Μια φυσιολογική κολονοσκόπηση σημαίνει ότι κατά την εξέταση δεν εντοπίστηκε ανησυχητικό εύρημα· δεν εξαλείφει την κληρονομική προδιάθεση. Αν το συνιστώμενο διάστημα για εσάς είναι 2 χρόνια, ρωτήστε αν η επόμενη ημερομηνία υπολογίζεται από την ολοκλήρωση της υψηλής ποιότητας εξέτασης ή από μια προγραμματισμένη επανάληψη.
Το FIT και το FOBT δεν αντικαθιστούν την κολονοσκόπηση παρακολούθησης για το σύνδρομο Lynch. Οι εξετάσεις κοπράνων ανιχνεύουν αίμα, αντί να εντοπίζουν και να αφαιρούν αξιόπιστα προκαρκινικούς πολύποδες, επομένως ένα αρνητικό αποτέλεσμα εξέτασης κοπράνων δεν επαναφέρει σε ισχύ ένα πρόγραμμα κολονοσκόπησης ανά 1–2 χρόνια. Το μας για θετικές FIT απαντήσεις εξηγεί γιατί ένα παθολογικό αποτέλεσμα εξέτασης κοπράνων εξακολουθεί να απαιτεί διαγνωστική αξιολόγηση.
Η ποιότητα της προετοιμασίας, η πλήρης εξέταση και η αφαίρεση των πολυπόδων έχουν σημασία πέρα από το διάστημα μεταξύ των εξετάσεων. Φυλάξτε την έκθεση της ενδοσκόπησης, συμπεριλαμβανομένης της πληροφορίας για το αν εξετάστηκε πλήρως το παχύ έντερο και αν κάποιος πολύποδας απαιτεί νωρίτερη επανάληψη. Οι περιορισμοί που περιγράφονται στο δικό μας Ερμηνεία αποτελέσματος FOBT εξηγούν επίσης γιατί τα νέα συμπτώματα χρειάζονται αξιολόγηση ανάμεσα στις προγραμματισμένες εξετάσεις, αντί να περιμένετε μέχρι την επόμενη ημερομηνία παρακολούθησης.
Τι αλλάζει στην πρόληψη του καρκίνου του ενδομητρίου και των ωοθηκών;
Το σύνδρομο Lynch μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου και, για ορισμένα γονίδια, καρκίνου των ωοθηκών , αλλά ο προσυμπτωματικός έλεγχος και η προληπτική χειρουργική επέμβαση είναι ξεχωριστές αποφάσεις. Ορισμένες κατευθυντήριες οδηγίες των ΗΠΑ εξετάζουν το ενδεχόμενο δειγματοληψίας ενδομητρικού ιστού κάθε 1–2 χρόνια από την ηλικία των 30–35 ετών; · δεν έχει τεκμηριωθεί όφελος στην επιβίωση από τον τακτικό προσυμπτωματικό έλεγχο.
A Το τεστ Παπανικολάου ή το τεστ HPV δεν ελέγχει το ενδομήτριο ή τις ωοθήκες. Αυτές οι 2 εξετάσεις συμβάλλουν κυρίως στην πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, επομένως ένα καθησυχαστικό αποτέλεσμα τραχηλικού ελέγχου δεν μπορεί να αποκλείσει ένα πρόβλημα του ενδομητρίου που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch. Το δικό μας ερμηνεία των αποτελεσμάτων HPV και τεστ Παπανικολάου βοηθά να διακρίνετε ποιο όργανο αφορά πραγματικά το αποτέλεσμα μιας εξέτασης προσυμπτωματικού ελέγχου.
Νέα αιμορραγία μετά την εμμηνόπαυση, επίμονη αιμορραγία μεταξύ των περιόδων ή σημαντική αλλαγή από το συνηθισμένο μοτίβο της περιόδου σας απαιτεί έγκαιρη αξιολόγηση, αντί να περιμένετε 12 μήνες για την παρακολούθηση. Τα προεμμηνοπαυσιακά συμπτώματα έχουν πολλές καλοήθεις εξηγήσεις, αλλά το ιστορικό κληρονομικού κινδύνου χαμηλώνει το όριο για τη διερεύνηση. Το δικό μας οδηγίες για την έντονη εμμηνορρυσιακή αιμορραγία προσδιορίζει επίσης περιπτώσεις που απαιτούν επείγουσα φροντίδα.
Η υστερεκτομή μείωσης του κινδύνου μπορεί να αποτρέψει τον καρκίνο του ενδομητρίου, αλλά η αφαίρεση των ωοθηκών είναι ξεχωριστή επιλογή, με διαφορετικά οφέλη και βλάβες. Ο χρόνος εξαρτάται από το γονίδιο, την ολοκλήρωση της τεκνοποίησης, προηγούμενο καρκίνο και τις προτιμήσεις· η αφαίρεση πριν από τη φυσική εμμηνόπαυση μπορεί να επηρεάσει την υγεία των οστών, την καρδιαγγειακή και τη σεξουαλική υγεία. Για το PMS2, ο κίνδυνος καρκίνου των ωοθηκών δεν είναι σαφώς αυξημένος, επομένως η ίδια αντιμετώπιση και για τα 4 γονίδια επιδιόρθωσης ασυμφωνιών μπορεί να οδηγήσει σε περιττή παρέμβαση.
Η πρακτική του προσυμπτωματικού ελέγχου διαφέρει διεθνώς, επειδή οι μελέτες ανίχνευσης δεν έχουν τεκμηριώσει το ίδιο όφελος με την πρόληψη μέσω χειρουργικής επέμβασης. Δεν έχει αποδειχθεί ότι το διακολπικό υπερηχογράφημα και το CA-125, που αναφέρεται σε U/mL, προλαμβάνουν αξιόπιστα τους θανάτους από καρκίνο των ωοθηκών στο σύνδρομο Lynch. Ζητήστε γραπτό σχέδιο που να καλύπτει τα συμπτώματα, τυχόν προτεινόμενη δειγματοληψία ιστού, τους στόχους γονιμότητας και τη συγκεκριμένη αιτιολόγηση για την εξέταση του ενδεχομένου της μίας επέμβασης αντί της άλλης.
Για ποιον άλλο καρκίνο χρειάζεται συζήτηση ανάλογα με το συγκεκριμένο γονίδιο;
Η πρόσθετη παρακολούθηση για το σύνδρομο Lynch εξαρτάται από το γονίδιο, το οικογενειακό ιστορικό και τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες· δεν πρόκειται για μια καθολική ετήσια απεικόνιση κάθε οργάνου. Η εξέταση του ανώτερου ουροποιητικού, του στομάχου, του λεπτού εντέρου και ορισμένων καρκίνων του δέρματος αξίζει να εξετάζεται, ενώ το όφελος αρκετών προτεινόμενων εξετάσεων προσυμπτωματικού ελέγχου παραμένει αβέβαιο σε όλο το 马会 4 γονίδια επιδιόρθωσης ασυμφωνιών.
Ο καρκίνος του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος αφορά τη νεφρική πύελο ή τον ουρητήρα και είναι ιδιαίτερα σημαντικός για ορισμένες οικογένειες με MSH2. Η ορατή παρουσία αίματος στα ούρα χρειάζεται αξιολόγηση ακόμη και μετά από 1 φαινομενικά καλοήθες επεισόδιο, αν και οι λοιμώξεις και οι λίθοι αποτελούν συχνές εναλλακτικές αιτίες. Η προειδοποιητικά σημεία καρκίνου του ουροποιητικού αφορούν τον επείγοντα χαρακτήρα των συμπτωμάτων· οι καρκίνοι της ουροδόχου κύστης και του ανώτερου ουροποιητικού δεν είναι ανατομικά ίδιοι.
Δεν έχει αποδειχθεί ότι η τακτική γενική εξέταση ούρων ή η κυτταρολογική εξέταση ούρων παρέχει σαφές όφελος στη θνησιμότητα για κάθε άτομο με σύνδρομο Lynch. Ορισμένες υπηρεσίες εξετάζουν το ενδεχόμενο ετήσιου ελέγχου όταν το δικαιολογούν το οικογενειακό ιστορικό ή ο ειδικός για το γονίδιο κίνδυνος, ενώ άλλες δίνουν έμφαση στα συμπτώματα. Μια αρνητική ταινία ούρων δεν εγγυάται την απουσία μικρού καρκίνου του ανώτερου ουροποιητικού, ενώ ένα θετικό αποτέλεσμα εξακολουθεί να έχει περισσότερες από 1 πιθανές αιτίες.
Η επιτήρηση του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος αποτελεί έναν ακόμη τομέα διαφωνίας. Ορισμένα πρωτόκολλα των ΗΠΑ εξετάζουν το ενδεχόμενο ενδοσκόπησης από την ηλικία των 30–40 ετών, ανά διαστήματα 2–4 ετών, για επιλεγμένα άτομα, ενώ η κατευθυντήρια οδηγία του Ηνωμένου Βασιλείου του 2020 δεν συνιστά τακτική επιτήρηση του στομάχου ή του λεπτού εντέρου εκτός κλινικής δοκιμής (Monahan et al., 2020). Ο έλεγχος και η εκρίζωση του Helicobacter pylori αποτελούν ξεχωριστό θέμα πρόληψης και δεν αποδεικνύουν ότι η ενδοσκόπηση είναι περιττή.
Οι σμηγματογόνες δερματικές βλάβες μπορεί να αποτελούν μέρος του φαινοτύπου Muir–Torre, μιας εκδήλωσης που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch και μπορεί να οδηγήσει σε δερματολογική αξιολόγηση. Ο έλεγχος για καρκίνο του παγκρέατος περιορίζεται γενικά σε επιλεγμένα άτομα υψηλότερου κινδύνου, συχνά με σχετικό οικογενειακό ιστορικό και συμμετοχή σε εξειδικευμένο πρόγραμμα. Αντί να ζητάτε 10 άσχετες ετήσιες εξετάσεις, ρωτήστε ποιο επιπλέον όργανο παρουσιάζει τεκμηριωμένη αύξηση κινδύνου με βάση το γονίδιο και το οικογενειακό σας ιστορικό.
Μπορούν η ασπιρίνη ή οι τακτικές εξετάσεις αίματος να βοηθήσουν στην πρόληψη του καρκίνου;
Η ασπιρίνη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου στο σύνδρομο Lynch, αλλά η δόση και η καταλληλότητά της απαιτούν αξιολόγηση από κλινικό ιατρό. Η CAPP2 τυχαιοποίησε 861 συμμετέχοντες να σε 600 mg ασπιρίνης ημερησίως ή εικονικό φάρμακο και διαπίστωσε μακροχρόνιο όφελος ως προς τον καρκίνο του παχέος εντέρου· οι τακτικές εξετάσεις αίματος δεν μπορούν να αντικαταστήσουν τον γενετικό έλεγχο ή την κολονοσκόπηση.
Η CAPP2 κατέγραψε καρκίνο του παχέος εντέρου σε 40 από τους 427 συμμετέχοντες που έλαβαν ασπιρίνη έναντι 58 από τους 434 συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη μακροχρόνια παρακολούθηση, με λόγο κινδύνου 0,65 (Burn et al., 2020). Το όφελος ήταν καθυστερημένο και όχι άμεσο. Η δόση των 600 mg της δοκιμής αποτελεί τεκμήριο για αυτό το σχήμα και όχι άδεια για έναρξη ασπιρίνης υψηλής δόσης χωρίς αξιολόγηση του κινδύνου αιμορραγίας και των άλλων φαρμάκων.
Κατά τον σχεδιασμό της αγωγής με ασπιρίνη πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τουλάχιστον 3 παράγοντες ασφάλειας: προηγούμενη γαστρεντερική αιμορραγία ή πεπτικό έλκος, χρήση αντιπηκτικών και αλλεργία ή δυσανεξία. Στην πράξη χρησιμοποιούνται σχήματα χαμηλότερης δόσης, αλλά η βέλτιστη δόση για κάθε άτομο δεν καθορίζεται μόνο από το όνομα του γονιδίου του. Ζητήστε από τον συνταγογράφο να εξηγήσει τα στοιχεία που στηρίζουν την επιλεγμένη δόση, την προβλεπόμενη διάρκεια και τυχόν στρατηγική γαστροπροστασίας.
Η σιδηροπενία μπορεί να εμφανιστεί πριν από την αναιμία και να δικαιολογεί διερεύνηση ακόμη και όταν μια πρόσφατη γενική εξέταση αίματος ήταν καθησυχαστική. Μια φερριτίνη κάτω από περίπου 15 ng/mL υποστηρίζει έντονα την εξάντληση των αποθηκών σιδήρου σε έναν ενήλικα χωρίς επιπλοκές, αλλά η φλεγμονή μπορεί να καταστήσει τη φερριτίνη λιγότερο αξιόπιστη. Η οδηγός μας για τα συμπτώματα χαμηλής φερριτίνης εξηγεί γιατί η αναπλήρωση σιδήρου δεν καταργεί την ανάγκη εντοπισμού της αιτίας του.
Το Kantesti μπορεί να βοηθήσει στην ερμηνεία των συνήθων τάσεων της αιμοσφαιρίνης και του ελέγχου σιδήρου, αλλά ούτε μια φυσιολογική αιμοσφαιρίνη σε g/dL ούτε 1 φυσιολογικό αποτέλεσμα φερριτίνης αποκλείουν τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Το ερμηνεία εξετάσεων σιδήρου είναι χρήσιμο για την κατανόηση της φυσιολογίας του σιδήρου, όχι για τη διάγνωση του συνδρόμου Lynch. Η διατροφή και η άσκηση υποστηρίζουν τη γενική υγεία· κανένα συμπλήρωμα δεν επιδιορθώνει μια κληρονομημένη παθογόνο παραλλαγή γονιδίου επιδιόρθωσης ασυμφωνιών.
Τι θα πρέπει να κάνουν οι συγγενείς μετά από ένα θετικό αποτέλεσμα;
Κάθε παιδί ατόμου με ετερόζυγη παθογόνο παραλλαγή που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει αυτή την παραλλαγή, ανεξαρτήτως φύλου. Στους ενήλικους συγγενείς θα πρέπει να προσφέρεται στοχευμένος διαδοχικός έλεγχος όταν ενδείκνυται, με χρήση της ακριβούς οικογενειακής παραλλαγής και όχι με την υπόθεση ότι όλοι οι συγγενείς χρειάζονται ένα ευρύ πάνελ.
Η πιθανότητα 50% ισχύει ανεξάρτητα για κάθε εγκυμοσύνη· δεν σημαίνει ότι ακριβώς τα μισά παιδιά μιας συγκεκριμένης οικογένειας θα κληρονομήσουν την παραλλαγή. Η πιθανότητα για ένα αδέλφι εξαρτάται από τη δομή της οικογένειας και από το ποιος γονέας φέρει την παραλλαγή. Αν ένας γονέας που έχουν κοινό τα αδέλφια φέρει την παραλλαγή, η πιθανότητα για κάθε αδέλφι είναι γενικά 50%· αν η παραλλαγή προέκυψε εκ νέου σε ένα αδέλφι, ο υπολογισμός αλλάζει.
A οικογενειακή επιστολή θα πρέπει να αναφέρει το γονίδιο, την ακριβή παραλλαγή, την εργαστηριακή ταξινόμηση και τον τρόπο πρόσβασης σε γενετική συμβουλευτική. Η κοινοποίηση της σχετικής γενετικής έκθεσης μπορεί να αποτρέψει τον έλεγχο συγγενή για λάθος στόχο. Το ασφαλή κοινή χρήση αποτελεσμάτων οικογένειας μας περιγράφει διαδικασίες με συναίνεση, αλλά η αποστολή μιας έκθεσης δεν ισοδυναμεί με τη συναίνεση κάποιου άλλου για γενετικό έλεγχο.
Ο προγνωστικός έλεγχος συνήθως αναβάλλεται έως την ενηλικίωση, επειδή η συνήθης παρακολούθηση για το σύνδρομο Lynch αρχίζει γενικά αργότερα· εξαιρετικά πρώιμοι καρκίνοι στην οικογένεια μπορεί να αλλάξουν αυτή τη συζήτηση. Δύο παθογόνες παραλλαγές που επηρεάζουν και τα δύο αντίγραφα του ίδιου γονιδίου επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών μπορούν να προκαλέσουν συνταγματική ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών, μια διαφορετική πάθηση με επιπτώσεις στην παιδική ηλικία. Αν και οι δύο αναπαραγωγικοί σύντροφοι φέρουν παθογόνες παραλλαγές στο ίδιο γονίδιο, κάθε εγκυμοσύνη μπορεί να έχει πιθανότητα 25% για αυτή τη διαλληλική πάθηση.
Τα στοιχεία οικογενειακού ιστορικού του Kantesti μπορούν να βοηθήσουν στην οργάνωση πληροφοριών υγείας, αλλά δεν μπορούν να συμπεράνουν ότι ένας συγγενής που δεν έχει εξεταστεί φέρει την παραλλαγή. Το οδηγίες συναίνεσης πολλών γενεών εξηγεί γιατί το αποτέλεσμα ενός ατόμου δεν πρέπει να καταχωρίζεται αυτόματα ως διάγνωση στο αρχείο ενός άλλου ατόμου. Οι συγγενείς μπορεί να χρειαστούν χρόνο για να αποφασίσουν αν θα εξεταστούν· προσφέρετε ακριβείς πληροφορίες χωρίς να παρουσιάζετε την κληρονομική προδιάθεση ως αναπόφευκτη έκβαση καρκίνου.
Τα επόμενα βήματά σας και το εύρος της υποστηρικτικής έρευνας
Το επόμενο βήμα είναι η αντιπαραβολή του αποτελέσματος με 3 αρχεία: την αρχική γενετική έκθεση, τον σχετικό έλεγχο όγκου και ένα επαληθευμένο οικογενειακό ιστορικό. Στη συνέχεια, λάβετε γραπτό σχέδιο παρακολούθησης που να διευκρινίζει ποιες συστάσεις απορρέουν από μια παθογόνο παραλλαγή και ποιες από το προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό.
Έχετε μαζί σας 5 ερωτήσεις για το ραντεβού παρακολούθησης: Είναι το εύρημα βλαστικής σειράς ή αφορά μόνο τον όγκο; Ποια είναι η ακριβής ταξινόμηση; Αποκλείστηκε η οικογενειακή παραλλαγή; Χρειάζεται ακόμη περαιτέρω ανάλυση του όγκου; Τι πρέπει να κάνουν οι συγγενείς; Ζητήστε συγκεκριμένες ημερομηνίες για την παρακολούθηση αντί για 'τακτικούς ελέγχους' και διευκρινίστε ποιος είναι υπεύθυνος για το σχέδιο, αν συμμετέχουν υπηρεσίες γενετικής, γαστρεντερολογίας και ογκολογίας.
Το Καντέστι είναι ένα Εργαλείο ανάλυσης αιματολογικών εξετάσεων με AI-powered που μπορεί να βοηθήσει στην κατανόηση συνήθων εργαστηριακών εκθέσεων, όχι μια υπηρεσία που επιβεβαιώνει οποιοδήποτε από τα 5 γονίδια που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch. Το όρια υπεύθυνης χρήσης της ΤΝ εξηγούν γιατί έχουν σημασία η επαλήθευση από πρωτογενή πηγή και η αξιολόγηση από κλινικό ιατρό. Μην επιτρέπετε σε μια αυτοματοποιημένη σύνοψη να παρακάμπτει την ταξινόμηση VUS ενός εργαστηρίου ή να αλλάζει το διάστημα παρακολούθησης που όρισε ένας ειδικός.
Οι 2 δημοσιεύσεις του Zenodo που παρατίθενται παρακάτω είναι ενημερωτικό υλικό για τις συνήθεις εξετάσεις σιδήρου και πήξης· καμία από τις δύο δεν είναι μελέτη γενετικού ελέγχου για το σύνδρομο Lynch. Το ερμηνεία των εξετάσεων πήξης μπορεί να διευκρινίσει την εργαστηριακή ορολογία κατά τη συζήτηση για φάρμακα, αλλά ένα φυσιολογικό aPTT σε δευτερόλεπτα δεν αποδεικνύει ότι η ασπιρίνη είναι ασφαλής ούτε αποκλείει τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας.
Τα νέα συμπτώματα απαιτούν διαγνωστική αξιολόγηση, ακόμη κι αν η επόμενη εξέταση παρακολούθησης είναι προγραμματισμένη σε 1 έτος. Η επίμονη αιμορραγία από το ορθό, η ανεξήγητη σιδηροπενία, το ορατό αίμα στα ούρα ή η αιμορραγία μετά την εμμηνόπαυση δεν πρέπει να αγνοούνται επειδή το αποτέλεσμα για τον κληρονομικό κίνδυνο ήταν αρνητικό. Η έντονη αιμορραγία με λιποθυμία, ο σοβαρός κοιλιακός πόνος ή τα μαύρα, πισσώδη κόπρανα με αδυναμία απαιτούν επείγουσα ιατρική φροντίδα, όχι αναμονή για γενετική διευκρίνιση.
Συχνές ερωτήσεις
Σημαίνει ένα θετικό γενετικό τεστ για το σύνδρομο Lynch ότι έχω καρκίνο;
Ένα θετικό τεστ για σύνδρομο Lynch στη βλαστική σειρά εντοπίζει μια κληρονομική προδιάθεση για καρκίνο, όχι έναν ήδη υπάρχοντα καρκίνο. Συνήθως, το αποτέλεσμα εντοπίζει μια παθογόνο ή πιθανώς παθογόνο παραλλαγή που επηρεάζει ένα αντίγραφο γονιδίου σχετιζόμενου με το σύνδρομο Lynch. Ο κίνδυνος καρκίνου ποικίλλει ανάλογα με το γονίδιο, την ηλικία, το όργανο και το οικογενειακό ιστορικό, επομένως ένα θετικό αποτέλεσμα δεν προβλέπει ότι ο καρκίνος είναι αναπόφευκτος. Το κατάλληλο επόμενο βήμα είναι η γενετική συμβουλευτική και ένα σχέδιο παρακολούθησης ειδικό για το γονίδιο, όχι η υπόθεση ότι χρειάζεται θεραπεία για καρκίνο.
Μπορεί ένα αρνητικό γενετικό τεστ να αποκλείσει το σύνδρομο Lynch;
Ένα αρνητικό αποτέλεσμα είναι πιο οριστικό όταν αποκλείει την ακριβή παθογόνο παραλλαγή που έχει ήδη επιβεβαιωθεί στην οικογένεια. Υπάρχουν 2 κύριες περιπτώσεις αρνητικού αποτελέσματος: ένα αληθώς αρνητικό αποτέλεσμα για τη συγκεκριμένη οικογενειακή παραλλαγή και ένα μη πληροφοριακό αρνητικό αποτέλεσμα όταν η αιτία στην οικογένεια παραμένει άγνωστη. Ένα αρνητικό πάνελ ενδέχεται να μην αποκλείει μηχανισμούς εκτός της αναλυτικής κάλυψής του ή άλλη εξήγηση για έντονο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Συνεπώς, ο προσυμπτωματικός έλεγχος θα πρέπει να ακολουθεί την ερμηνεία της έκθεσης από την ομάδα γενετικής, το ατομικό ιστορικό και το γενεαλογικό δέντρο.
Τι σημαίνει μια μετάλλαξη στο MSH6;
Μια παθογόνος ή πιθανώς παθογόνος παραλλαγή του MSH6 στο συνταγματικό DNA υποστηρίζει τη διάγνωση του συνδρόμου Lynch, ενώ μια παραλλαγή MSH6 αβέβαιης κλινικής σημασίας (VUS) δεν την υποστηρίζει. Το MSH6 είναι ένα από τα 4 γονίδια πρωτεϊνών επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών που αξιολογούνται συχνά για το σύνδρομο Lynch. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου συχνά εμφανίζεται σε μεγαλύτερη ηλικία στο σύνδρομο Lynch που σχετίζεται με το MSH6 απ’ ό,τι στη νόσο που σχετίζεται με το MLH1 ή το MSH2, αλλά απαιτείται επίσης ξεχωριστή προσοχή στον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Ένα εύρημα που εντοπίζεται μόνο στον καρκινικό ιστό απαιτεί περαιτέρω αξιολόγηση προτού χαρακτηριστεί κληρονομικό.
Είναι το MSI-high το ίδιο με το σύνδρομο Lynch;
0 MSI-high περιγράφει αστάθεια σε επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA εντός του εξεταζόμενου καρκίνου και δεν είναι συνώνυμο του κληρονομικού συνδρόμου Lynch. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος του όγκου μπορεί επίσης να περιλαμβάνει ανοσοϊστοχημικό έλεγχο για 4 πρωτεΐνες: MLH1, PMS2, MSH2 και MSH6. Η σποραδική μεθυλίωση ή οι επίκτητες αλλαγές μπορούν να προκαλέσουν μη φυσιολογική επιδιόρθωση ασυμφωνιών χωρίς κληρονομούμενη παθογόνο παραλλαγή. Η αξιολόγηση της βλαστικής σειράς και, όταν ενδείκνυται, οι πρόσθετες εξετάσεις του όγκου καθορίζουν τι σημαίνει το εύρημα για τους συγγενείς.
Πρέπει να υποβληθούν συγγενείς σε έλεγχο για μια παραλλαγή αβέβαιης κλινικής σημασίας (VUS) του συνδρόμου Lynch;
Μια παραλλαγή αβέβαιης κλινικής σημασίας (VUS) που σχετίζεται με το σύνδρομο Lynch δεν θα πρέπει συνήθως να χρησιμοποιείται για προγνωστικό έλεγχο που καθορίζει αν οι συγγενείς πάσχουν ή αν μπορούν να διακόψουν την παρακολούθηση. Μια VUS είναι 1 από τις 5 τυπικές κατηγορίες ταξινόμησης παραλλαγών και δεν τεκμηριώνει παθογονικότητα. Ένα γενετικό εργαστήριο μπορεί μερικές φορές να ζητήσει έλεγχο επιλεγμένων μελών της οικογένειας για τη συλλογή στοιχείων, αλλά αυτός εξυπηρετεί διαφορετικό σκοπό από τον διαγνωστικό διαδοχικό έλεγχο. Η παρακολούθηση των συγγενών θα πρέπει να βασίζεται στο ατομικό και οικογενειακό ιστορικό τους όσο η παραλλαγή παραμένει αβέβαιη.
Πόσο συχνά χρειάζονται κολονοσκόπηση τα άτομα με σύνδρομο Lynch;
Τα διαστήματα μεταξύ των κολονοσκοπήσεων στο σύνδρομο Lynch εξαρτώνται από το γονίδιο, τα ευρήματα της εξέτασης, το οικογενειακό ιστορικό και τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Η βρετανική κατευθυντήρια οδηγία του 2020 για τον κληρονομικό καρκίνο του παχέος εντέρου συνιστά γενικά κολονοσκόπηση κάθε 2 χρόνια, με έναρξη στην ηλικία των 25 ετών για τα MLH1/MSH2 και των 35 ετών για τα MSH6/PMS2. Τα αμερικανικά προγράμματα συνήθως προβλέπουν διαστήματα από 1 έως 3 χρόνια, με μικρότερες ηλικίες έναρξης για τα MLH1/MSH2 σε σχέση με τα MSH6/PMS2. Αρνητικό αποτέλεσμα FIT ή FOBT δεν υποκαθιστά το συνιστώμενο πρόγραμμα κολονοσκοπήσεων.
Πρέπει να αρχίσω να παίρνω ασπιρίνη αν το τεστ μου για το σύνδρομο Lynch είναι θετικό;
Μην ξεκινήσετε ασπιρίνη μόνο και μόνο επειδή το αποτέλεσμα για το σύνδρομο Lynch είναι θετικό, χωρίς να συζητήσετε τα οφέλη και τους κινδύνους με έναν κλινικό ιατρό. Η μελέτη CAPP2 δοκίμασε δόση 600 mg ημερησίως σε 861 συμμετέχοντες και κατέδειξε καθυστερημένο μακροπρόθεσμο όφελος ως προς τον καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά αυτή η δόση δεν αποτελεί καθολική σύσταση συνταγογράφησης. Προηγούμενη γαστρεντερική αιμορραγία, πεπτικό έλκος, αντιπηκτικά και δυσανεξία μπορούν να επηρεάσουν την απόφαση. Η επιλεγμένη δόση και διάρκεια θα πρέπει να τεκμηριώνονται παράλληλα με την παρακολούθηση, επειδή η ασπιρίνη δεν υποκαθιστά την κολονοσκόπηση.
Δείτε πώς να διαβάσετε εξετάσεις αίματος
Ανεβάστε την εργαστηριακή σας αναφορά και η τεχνητή νοημοσύνη της Kantesti εξηγεί κάθε βιοδείκτη με απλή γλώσσα μέσα σε λίγα δευτερόλεπτα. Την έχουν χρησιμοποιήσει περισσότεροι από 2 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως.
Αναφορές
- Klein, T., Mitchell, S., & Weber, H. (2026). Οδηγός για τις εξετάσεις σιδήρου: TIBC, κορεσμός σιδήρου και ικανότητα δέσμευσης. Ιατρική έρευνα της τεχνητής νοημοσύνης Kantesti. DOI
- Klein, T., Mitchell, S., & Weber, H. (2026). Φυσιολογικό εύρος aPTT: Οδηγός για D-Dimer, πρωτεΐνη C και πήξη του αίματος. Ιατρική έρευνα της τεχνητής νοημοσύνης Kantesti. DOI
- Monahan KJ et al. (2020). Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του κληρονομικού καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού από τη Βρετανική Εταιρεία Γαστρεντερολογίας (BSG)/την Ένωση Κολοπρωκτολογίας της Μεγάλης Βρετανίας και της Ιρλανδίας (ACPGBI)/την Ομάδα Γενετικής του Καρκίνου του Ηνωμένου Βασιλείου (UKCGG). Gut. DOI
- Richards S κ.ά. (2015). Πρότυπα και κατευθυντήριες οδηγίες για την ερμηνεία παραλλαγών αλληλουχίας: κοινή συναινετική σύσταση του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρικής Γενετικής και Γονιδιωματικής και της Ένωσης Μοριακής Παθολογίας. Γενετική στην Ιατρική. DOI
- Burn J et al. (2020). Πρόληψη του καρκίνου με ασπιρίνη στον κληρονομικό καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού (σύνδρομο Lynch), παρακολούθηση 10 ετών και δεδομένα 20 ετών βάσει μητρώου στη μελέτη CAPP2: διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. The Lancet. DOI
- 2+ εκατομμύριαΕξετάσεις που αναλύθηκαν
- 127+χωρών
- 100+Γλώσσες
Σχετικά με την ιατρική ομάδα
Σήματα εμπιστοσύνης E-E-A-T
Εμπειρία
Κλινική ανασκόπηση από ιατρό για τις ροές εργασίας ερμηνείας εργαστηριακών αποτελεσμάτων.
Πραγματογνωμοσύνη
Εστίαση στην εργαστηριακή ιατρική στο πώς συμπεριφέρονται οι βιοδείκτες στο κλινικό πλαίσιο.
Αυθεντικότητα
Ιατρική αξιολόγηση από τον Δρ. Thomas Klein, με συνεισφορές από τη Δρ. Sarah Mitchell και τον Καθ. Δρ. Hans Weber.
Αξιοπιστία
Ερμηνεία βασισμένη σε τεκμηριωμένα δεδομένα με σαφείς οδούς παρακολούθησης για τη μείωση του συναγερμού.
Ιατρική αποποίηση ευθύνης
Αυτό το άρθρο προορίζεται μόνο για εκπαιδευτικούς σκοπούς και δεν αποτελεί ιατρική συμβουλή. Συμβουλεύεστε πάντα έναν κατάλληλο επαγγελματία υγείας για αποφάσεις σχετικά με τη διάγνωση και τη θεραπεία.
Δημοσιεύθηκε · Επικοινωνήστε με τη συντακτική ομάδα
Εκδίδεται από την Kantesti Ltd, εγγεγραμμένη στην Αγγλία και την Ουαλία, αριθμός εταιρείας. 17090423, Λονδίνο, Ηνωμένο Βασίλειο.
