BCR-ABL1-vizsgálati eredmények: pozitív, negatív és PCR-skála

Mit jelentenek valójában a pozitív és negatív BCR-ABL1-eredmények

A vizsgálat oka jobban befolyásolja az értelmezést, mint önmagában a „pozitív” szó. Gondoljunk két hipotetikus betegre: egy 52 éves személyre, akinél tartós leukocitózis miatt vizsgálatokat végeznek, és egy 52 éves személyre, aki már CML-kezelésben részesül. Az elsőnél diagnosztikai besorolásra van szükség; a másodiknál az eredményt a korábbi molekuláris mérésekkel és a kezelési idővonallal kell összevetni.

A kvalitatív eredmény arra ad választ, hogy kimutatható-e a célpont, míg a kvantitatív eredmény annak mennyiségét méri a vizsgálat által meghatározott keretrendszeren belül. A százalékos érték nélkül, „kimutatható” eredményt közlő lelet megfelelő lehet a transzkriptum kezdeti azonosítására, de a rutinszerű válaszértékeléshez nem elegendő. A következőkről szóló magyarázatunk minőségi és mennyiségi tesztekhez segít elkülöníteni ezt a két lelettípust.

Az értelmezés három részlettel kezdődik: a vizsgálat indikációjával, a vizsgálat lefedettségével és a minta minőségével. Thomas Klein, MD vagyok, a Kantesti orvosigazgatója, és ezeket a részleteket ellenőrizném, mielőtt megvitatnék egy megnyugtató vagy aggasztó számértéket. A Kantesti egy mesterséges intelligencián alapuló vérelemző, amely segít értelmezni a laboratóriumi leletek terminológiáját; a mi szervezetünk és klinikai fókuszunk nem helyettesítik a molekuláris hematológiai szakorvosi értelmezést.

Mit árul el a BCR::ABL1-fúzió a mögöttes biológiáról

A Philadelphia-kromoszóma az átrendeződéssel hagyományosan összefüggésbe hozott, megváltozott 22-es kromoszóma. A kariotípus a kromoszómák szerkezetét vizsgálja, míg a PCR rendszerint a fúzió RNS-transzkriptumát mutatja ki, annak komplementer DNS-sé történő átírása után. Ezek összefüggő, de nem felcserélhető leletek: a kromoszómák megjelenése és a transzkriptum mennyisége különböző kérdésekre ad választ.

A BCR::ABL1 rendszerint egy hematopoetikus sejtklónban szerzett elváltozás, nem pedig az egész szervezetben jelen lévő öröklött eltérés. Ha egy szülőnek BCR::ABL1-pozitív CML-je van, gyermekeinél nem szükséges automatikusan vizsgálni ezt a fúziót. Ez eltér az öröklött trombofíliás lelettől, amint azt a következő anyagunk ismerteti: Az V. faktor Leiden leletének értelmezése.

A fúzió biológiai jelentősége nem árulja el a mennyiségét egy igen-nem választ adó leletből. Egy egyértelműen pozitív diagnosztikai minta azonosíthat egy kulcsfontosságú terápiás célpontot, de nem derül ki belőle, hogy a betegség krónikus fázisú CML vagy BCR::ABL1-pozitív akut leukémia. Ezt a különbséget a morfológia, az immunfenotipizálás, a kromoszóma-leletek és a klinikai kórtörténet együttesen állapítják meg.

Miben különbözik a PCR-, a FISH- és a kromoszómavizsgálat a diagnózis felállításakor

A diagnosztikai BCR::ABL1-vizsgálat azonosítja a molekuláris célpontot, de önmagában nem állapítja meg a sejtvonalat vagy a betegség fázisát. Az European LeukemiaNet laboratóriumi ajánlásai ismertetik a citogenetika, a molekuláris vizsgálatok és a transzkriptum-azonosítás egymást kiegészítő szerepét a diagnózis felállításakor (Cross et al., 2023). Egy látszólag egyértelmű pozitív eredményhez ezért továbbra is szükség lehet csontvelővizsgálatra és további kromoszómaelemzésre.

Az áramlási citometria más diagnosztikai kérdésre ad választ, mint a BCR::ABL1-PCR: melyik sejtes populáció van jelen, és milyen jellemzőket fejez ki. Egy 20% blasztleletet például a betegségspecifikus osztályozási kritériumok alapján kell értelmezni, nem pedig PCR-válaszkategóriává átalakítani. A(z) következőkről szóló megbeszélésünk PNH-áramlási citometria szemlélteti, miért kell elkülöníteni a sejteken alapuló és a molekuláris méréseket.

A perifériás kenet alátámaszthatja a gyanút, de nem helyettesíti a fúzió kimutatását. A bazofília, az éretlen granulociták vagy a szokatlan sejtmorfológia célzott kivizsgálásra adhat okot, míg az olyan leletek, mint a könnycsepp alakú sejtek a keneteken tágítják a differenciáldiagnózist. Kérdezze meg, hogy a leletben szereplő százalékos érték transzkriptumokra, interfázisos sejtmagokra vagy metafázisokra vonatkozik-e – ez a három nevező alapvetően különbözik.

Miért változtatja meg az értelmezést a p210, a p190 és az atípusos transzkriptumok jelenléte

A CML-betegek megközelítőleg 2%-ánál fordulnak elő atípusos transzkriptumok, amelyek rutinszerű p210-vizsgálatokkal nem feltétlenül mérhetők megbízhatóan. Cross et al. (2023) a diagnóziskori transzkriptum-azonosítást javasolják, hogy a monitorozás a tényleges fúziót célozza. A negatív standard vizsgálat sokkal kevésbé megnyugtató, ha az eredeti pozitív transzkriptumot nem dokumentálták, vagy az kívül esik a vizsgálat lefedettségén.

Az atípusos transzkriptumok monitorozásához személyre szabott vizsgálatra és a standard IS-küszöbértékek helyett a beteg saját kiindulási értékéhez viszonyított válaszmérésekre lehet szükség. A p190 arányát nem szabad automatikusan a p210 CML-re vonatkozó mérföldkövekhez, például a 0.1% IS-értékhez hasonlítani. A laboratóriumnak meg kell adnia, hogy az adott transzkriptumra validálták-e a konkrét eredmény Nemzetközi Skálára történő kalibrálását.

A pontos célpont neve fontosabb, mint a lelet fejlécében szereplő rövidítés. Kantesti esetén a magyarázó megközelítésünk különbséget tesz a BCR::ABL1-fúzió kimutatása és az ABL1-hez kapcsolódó egyéb molekuláris vizsgálatok között; a(z) biomarkerek terminológiai útmutatója tágabb összefüggéseket mutat be. Őrizze meg az eredeti transzkriptumleletet a kontrollvizsgálatok eredményeivel együtt, különösen akkor, ha két kórház vagy molekuláris laboratórium között vált.

Mit jelent a negatív BCR-ABL1-vizsgálat a diagnózis felállítása előtt

A technikailag nem megfelelő minta nem egyenértékű a valódi negatív eredménnyel. A degradálódott RNS, az elégtelen sejtes anyag, a gátlás vagy a referenciagén sikertelen amplifikációja értelmezhetetlenné teheti az eredményt. Ha a lelet egyaránt azt jelzi, hogy nem mutatható ki, illetve figyelmeztet a minta megfelelőségére, ezt a két állítást együtt kell értelmezni, és a megnyugtató megfogalmazás nem írhatja felül a korlátozást.

A BCR::ABL1-negatív kórképek is okozhatnak jelentős eltéréseket a teljes vérképben. Más mieloid neopláziák, akut leukémiák és csontvelő-elégtelenséggel járó állapotok más vizsgálatokat igényelnek; a negatív fúziós eredmény nem dönti el ezeket a lehetőségeket. A mi CBC-mintázatokról szóló útmutatónk egy különálló csontvelő-elégtelenségi kórfolyamatot mutat be anélkül, hogy azt sugallná, hogy a BCR::ABL1 általános szűrővizsgálat.

Az egymásnak ellentmondó eredményeket a diagnosztikai megnevezések módosítása előtt érdemes megbeszélni a laboratóriummal. A FISH-sel kimutatott fúzió és a negatív rutinszerű p210 PCR nem vizsgált transzkriptumra vagy más technikai problémára utalhat, míg egy önmagában észlelt, rendkívül alacsony PCR-jel megerősítést igényelhet. A gyakorlati kérdés nem az, hogy a két vizsgálat közül melyik az erősebb, hanem az, hogy mindkét módszer ugyanazt a célt vizsgálta-e megfelelő mintában.

Hogyan kell értelmezni a BCR-ABL1 PCR nemzetközi skála szerinti százalékos értékét

A nemzetközi skála a laboratóriumi méréseket a CML korai kezelési vizsgálataiban használt szabványosított kiindulási értékhez kapcsolja. A laboratórium a mért transzkriptumarányra bevett kalibrációs módszert, például validált átváltási tényezőt vagy kalibrált vizsgálati rendszert alkalmaz. Előfordulhatnak 100% IS feletti értékek; ezek nem jelentik azt, hogy a beteg sejtjeinek több mint 100%-a leukémiás.

A 1% IS értékű BCR::ABL1 tízszer magasabb, mint a 0.1% IS, noha a különbség mindössze 0,9 százalékpont. A mérés nevezője a referenciagén expressziója, nem pedig a hagyományos sejtszám. A számok és százalékok közötti különbség rávilágít egy kapcsolódó nevezőproblémára, bár a CBC százalékos értékei és a molekuláris transzkriptumarányok különböző mérések.

Az IS-jelölést nem tartalmazó leleteket nem szabad automatikusan az IS mérföldkövei alapján értelmezni. A 0.08%-os nyers BCR::ABL1/ABL1-arány a vizsgálat kalibrálásától és a transzkriptum-lefedettségtől függően megfelelhet vagy nem felelhet meg a 0.08% IS értéknek. Kérdezze meg a laboratóriumot, hogy a feltüntetett érték már szabványosított-e; az átváltás kétszeri alkalmazása éppolyan félrevezető, mint annak teljes elhagyása.

Az Kantesti egy mesterséges intelligencián alapuló vérképértelmező platform, amely segít megkülönböztetni a leletben szereplő mértékegységeket, többek között azt, hogy egy molekuláris százalékértéknél kifejezetten szerepel-e az IS-jelölés. Egy alacsony feltüntetett szám önmagában nem elegendő a válaszkategória megállapításához, ha hiányzik a kalibrálás vagy a mintaérzékenység. A legbiztonságosabb összehasonlítás során minden százalékérték mellett feltüntetik a transzkriptum nevét, a laboratóriumot, a referenciagént és a dátumot.

Mit jelentenek az MMR, az MR4 és az MR4.5 határértékei

Az MR-jelölések a szabványosított IS-alapértékhez viszonyított logaritmikus csökkenést írják le, nem az egyes betegek személyes diagnosztikai értékéhez viszonyított csökkenést. A 100%-ról 0.1% IS-re történő esés 1 000-szeres csökkenést jelent, és az MR3 vagy MMR kategóriának felel meg. Annak a betegnek, akinél a kiindulási érték 35% IS, az MR4 besorolásakor nem szabad a 35% értéket a szabványosított alapérték helyett használnia.

Az alacsony, de pozitív eredmény továbbra is kiváló betegségkontrollt jelezhet. A 0.006% IS BCR::ABL1-érték számszerűen megfelel az MR4-nek, miközben továbbra is kimutatható, tehát a pozitív eredmény nem jelent automatikusan kezelési kudarcot. Ezzel szemben a táblázat kategóriái válaszleírások, nem pedig a sürgősségi állapot súlyossági fokozatai, és a kezelés időtartamával, valamint az egymást követő eredményekkel együtt kell értelmezni őket.

A molekuláris válasz és a nem specifikus sejtforgalmi markerek különböző kérdésekre adnak választ. A LDH és a sejtforgalom önmagában bekövetkező emelkedése nem helyettesítheti a BCR::ABL1-monitorozást, és nem határozhat meg MR-kategóriát. Kimutathatatlan eredmény esetén kérje a referencia-gén transzkriptumszámát vagy a laboratórium validált érzékenységre vonatkozó nyilatkozatát, mielőtt MR4.5-nek vagy MR5-nek minősíti az eredményt.

Hogyan befolyásolja a kezelés időzítése a PCR-eredmény jelentését

A 3, 6 és 12 hónapos mérföldkövek döntési keretrendszerek, nem pedig automatikus utasítások a gyógyszer megváltoztatására. Hochhaus és munkatársai (2020) szerint a 3 hónapnál mért, 10% IS feletti értéket 1–3 hónapon belül meg kell erősíteni, mielőtt az eléri e keretrendszer szerinti sikertelenség kritériumát. A későbbi szakorvosi döntések során a csökkenés ütemét, a gyógyszer tolerálhatóságát, a társbetegségeket és a kezelési célokat is figyelembe veszik.

Ugyanaz a 0,2% IS eredmény 6 hónapnál és az MMR-rel töltött stabil évek után eltérő jelentőséggel bírhat. A 6. hónapban a 2020-as keretrendszer 1%-os optimális válasz küszöbértéke alatt van; a 0,1% alatti értékek hosszú időszaka után az MMR elvesztését jelezheti, és alaposabb kivizsgálást tehet szükségessé. A mi sorozatos eredmények összehasonlításáról szóló részünk hangsúlyozza, hogy a mérésekhez kapcsolódó dátumokat és klinikai eseményeket is rögzíteni kell.

A gyógyszerszedés megszakítása magyarázatot adhat a molekuláris csökkenés lassabb ütemére anélkül, hogy biológiai rezisztenciát bizonyítana. Egy hipotetikus betegnél, akinél a 6. hónapban 0,8% IS az érték, az intolerancia miatti, dokumentált 3 hetes megszakítás fontos az eredmény értelmezéséhez. Vigye magával a hematológiai vizsgálatra a tényleges kezdési dátumot, a kihagyott adagok előzményeit és a megszakítások dátumait – ne csak a laboratóriumi leleten jelzett magas értéket.

Miért nem bizonyítja a nem kimutatható BCR-ABL1-eredmény a gyógyulást

A nem kimutatható válasz mélysége attól függ, hogy mennyi felhasználható referencia-gén-anyagot vizsgáltak. ABL1 referencia-gén alkalmazásakor az általánosan használt kritériumok legalább 10 000 ABL1-átiratot írnak elő a nem kimutatható MR4, 32 000-et az MR4.5 és 100 000-et az MR5 alátámasztásához, a laboratórium validált munkafolyamatának függvényében (Cross és munkatársai, 2023). Ezek a számok a mérés megfelelőségét értékelik; nem a leukémiás sejtek számát jelzik.

A 8 000 ABL1-átirat mellett kapott „nem kimutatható” eredmény nem sorolható automatikusan azonos mélységi kategóriába az 50 000 mellett kapott „nem kimutatható” eredménnyel. A második minta alátámaszthatja a mélyebb válaszra vonatkozó megállapítást, az első viszont nem felel meg az MR4 szokásos ABL1-számra vonatkozó követelményének. Kérdezzen rá az adott mintában elért érzékenységre, ne csupán a készülék hirdetett legjobb kimutatási határára.

A „nem kimutatható” más területeken is vizsgálati eredményre utal, de a kezelési következmények betegségspecifikusak. A miénk A HIV vírusterhelésének magyarázata világossá teszi a mérésbeli különbséget anélkül, hogy azt sugallná: a HIV kezelésére vonatkozó szabályok a CML-re is érvényesek. A BCR::ABL1 monitorozásakor ne értelmezze a kijelzett 0,000% értéket a reziduális betegség matematikai nullájának bizonyítékaként.

Mikor igényel beavatkozást az emelkedő vagy újonnan kimutatható PCR-eredmény

A nagyon alacsony transzkriptumméréseknél nagyobb a mintavételi variabilitás, mert kevesebb célmolekulát számolnak meg. A kimutatható, de a mennyiségi meghatározási határ alatti eredmény azt jelenti, hogy a célt kimutatták, de a mennyisége nem becsülhető meg a laboratórium szokásos mennyiségi megbízhatóságával. Ez a megfogalmazás eltér a reprodukálhatóan mennyiségileg meghatározott 0.2% IS eredménytől, annak ellenére, hogy mindkettő pozitívként jelenhet meg.

Az MMR elvesztése kezelés mellett indokolttá teszi az együttműködés, a kezelési megszakítások, a kölcsönhatások és az esetleges rezisztencia áttekintését. Az Kantesti AI-magyarázatoknak meg kell őrizniük a különbséget a kétszeres, alacsony szintű ingadozás és a 0.1% IS-t átlépő tízszeres emelkedés között; egyiket sem szabad kizárólag színjelzés alapján értelmezni. A következők áttekintése a laboratóriumi vizitek közötti különbségekről általános mérési kontextust ad, nem helyettesíti a molekuláris hematológiai szabályokat.

A BCR::ABL1 fúzió mennyiségi meghatározása és az ABL1 kinázdomén-mutációk vizsgálata külön vizsgálatok. Az első a fúziós transzkriptum mennyiségét követi; a második klinikai indok esetén a kezelési rezisztencia kivizsgálását segítheti. A felügyelt, kezelésmentes remisszió során az MMR elvesztése általában a kezelés mielőbbi újrakezdését teszi szükségessé, nem pedig egy újabb rutinvizsgálat megvárását, míg kezelés mellett a kisebb ingadozások esetén először ismételt vizsgálatra kerülhet sor.

Hogyan befolyásolja az eredményeket a mintakezelés és a laboratóriumváltás

A molekuláris monitorozáshoz vett mintának a laboratórium validált szállítási és stabilitási feltételein belül kell megérkeznie. Nincs olyan általános, 24 órás szabály, amely biztonsággal helyettesíthetné a fogadó laboratórium utasításait; a csőtípus, a hőmérséklet és a szállítási idő a módszertől függ. A első vérvétel előtti felkészülésről szóló tanácsunk segít megszervezni az időpontot, de a molekuláris laboratórium követelményei az irányadók.

A laboratóriumváltás olyan mérési eltérést eredményezhet, amely biológiai változásnak tűnik. Két megfelelően standardizált laboratórium összehasonlítható IS-értékekre törekszik, de a kivonási, amplifikációs és alacsony szintű mintavételi különbségek továbbra is számítanak. Ha az új laboratóriumban kapott első eredmény 0.03%-ról 0.06% IS-re változik, a szakorvosnak meg kell vizsgálnia a korábbi tendenciát és a módszertant, mielőtt a kétszeres különbséget rezisztenciaként értelmezné.

A digitális PCR nem válik automatikusan nemzetközi skálán megadott eredménnyé pusztán azért, mert másképp számolja a molekulákat. A digitális vizsgálathoz is megfelelő validálás, transzkriptum-lefedettség és IS-kalibrálás szükséges, mielőtt a hagyományos válaszküszöbértékeket alkalmaznák. Vezessen egyetlen, hosszanti követési nyilvántartást a laboratórium nevével, a mintatípussal, a referencia-génnel és az érzékenységgel; ez különösen hasznos lehet két vagy több vizsgálóközpont-váltás után.

Abbahagyható a kezelés ismételten negatív BCR-ABL1-vizsgálatok után?

Az European LeukemiaNet 2020-as leállítási keretrendszere magában foglalja az első krónikus fázist, a hosszan tartó kezelést és a tartós mély választ. A kezelés minimális időtartama általában több mint 5 év, illetve második generációs TKI esetén több mint 4 év; emellett több mint 2 évig fennálló MR4 vagy mélyebb válasz és további alkalmassági feltételek szükségesek (Hochhaus et al., 2020). A helyi és az újabb szakorvosi protokollok eltérhetnek; ezek az adatok nem önellenőrző listát jelentenek.

A kezelésmentes remisszió sok gondosan kiválasztott beteg számára elérhető, de a molekuláris kiújulás továbbra is gyakori. Az EURO-SKI 6 hónappal a kezelés abbahagyása után 61%-os, 24 hónappal utána pedig 50%-os molekuláris relapszusmentes túlélést jelentett (Saussele et al., 2018). Ezek a becslések a vizsgálatban részt vevő, beválasztási feltételeknek megfelelő populációra vonatkoznak, nem minden olyan betegre, akinél nem kimutatható eredmény születik.

A 2020-as ELN-keretrendszer a kezelés abbahagyása utáni első 6 hónapban havi PCR-vizsgálatot, a 6–12. hónapban kéthavonkénti, azt követően pedig háromhavonkénti vizsgálatot javasol. A vizsgálatokhoz való megbízható hozzáférés és az eredmények gyors közlése a biztonsági terv része. A mi gyógyszerelési trendeket nyomon követő útmutatónk segít rendszerezni a dátumokat, de egy alkalmazás nem engedélyezheti a kezelés abbahagyását, és nem késleltetheti az újrakezdésről szóló döntést.

Az MMR elvesztése — vagyis ha a BCR::ABL1 szintje 0.1% IS fölé emelkedik — a felügyelt kezelésszüneti kísérlet során a kezelés újrakezdésének szokásos molekuláris indikátora. Az e küszöbérték alatti kimutathatóság nem vet automatikusan véget a kezelésmentes remissziónak, bár gyakoribb ellenőrzést tehet szükségessé. A lényeg az, hogy a kezelésmentes remisszió a folyamatos gyógyszerszedés nélküli kontrollt jelenti; nem bizonyítja laboratóriumi módszerrel, hogy nem maradtak fúziópozitív sejtek.

Mit ellenőrizzen a leletén, és mit kérdezzen meg a hematológusától

Három hasznos kérdés: Az eredmény a Nemzetközi Skálán szerepel? Milyen válaszmélység megállapítását teszi lehetővé a minta? Változott a válaszkategóriám? Thomas Klein, MD gyakorlati javaslata az, hogy a legutóbbi mérés mellett az eredeti, transzkriptum-azonosító leletet is vigye magával. A mi klinikai módszertanunk és korlátaink magyarázatunkból kiderül, miért kell az automatizált magyarázatokat a kezelő szakorvos értékelésének alárendelni.

Az Kantesti egy mesterséges intelligenciával működő vérvizsgálat-elemző eszköz, amely segíthet a leletek terminológiájának és a dátumozott laboratóriumi trendeknek a rendszerezésében, de nem alkalmas a leukémia diagnosztizálására vagy a TKI-kezelés módosításának irányítására. A molekuláris leletek különösen érzékeny információkat tartalmaznak, többek között a diagnózishoz kapcsolódó genetikai eredményeket. A lelet megosztása előtt tekintse át az tájékoztatónkat útmutatónkat, és a teljes érzékenységi nyilatkozatot őrizze meg ahelyett, hogy csak egy kivágott számot töltene fel.

Egyetlen új pozitív eredmény súlyos tünetek nélkül általában a szakorvos mielőbbi megkeresését indokolja, nem pedig sürgősségi ellátást kizárólag a molekuláris lelet miatt. Daganatellenes kezelés alatt a 38°C-os vagy magasabb láz, a súlyos légszomj, a mellkasi fájdalom, a zavartság vagy a jelentős vérzés sürgős kivizsgálást igényel a kezelőcsapat utasításai szerint. A mi leletmegosztási adatvédelmi ellenőrzőlistánk segíthet előkészíteni egy dokumentumot, de sürgős tünetek esetén ne várjon a mesterséges intelligencia magyarázatára.

Kutatási publikációk és az ezen határértékek mögött álló bizonyítékok

Az alábbi három külső hivatkozás közvetlenül alátámasztja a cikk különböző részeit. Hochhaus et al. (2020) a válasz mérföldköveit és a kezelés abbahagyásának feltételeit támasztják alá; Cross et al. (2023) a transzkriptum-lefedettséget, a kalibrációt és a mintától függő válaszjelentést. Saussele et al. (2018) a kezelésmentes remisszió prospektív kimeneteleit ismertetik, amelyeket nem szabad összetéveszteni a vizsgálati módszer analitikai kimutatási határával.

A két, DOI-val ellátott Kantesti-kiadvány kapcsolódó laboratóriumi oktatási segédanyag, nem pedig a BCR::ABL1-küszöbértékeket vagy a TKI-kezelés megszakítását igazoló bizonyíték. A miénk RDW értelmezési publikációnk a vörösvérsejt-indexekkel foglalkozik, míg a mi vesefunkciós arányról szóló publikáció a vesefunkciós laboreredmények értelmezésével foglalkozik. Az ilyen kiegészítő laboratóriumi információk fontosak lehetnek az ellátás során, de egyik segédanyag sem méri a fúziót.

A DOI-bejegyzések címközpontú, APA-stílusú hivatkozásokat használnak, mivel a szerzőkre és a megjelenés dátumára vonatkozó metaadatok nem álltak rendelkezésre az ellenőrzéshez. A ResearchGate- és Academia.edu-hivatkozások egyértelműen keresésként vannak feltüntetve, nem pedig ellenőrzötten ott tárolt példányokra vagy szakmai lektorálásra vonatkozó állításként. A mi orvosi tartalmi szabványok adják a szerkesztőségi hátteret; az egyéni kezelési döntéshez továbbra is szükség van a beteg hematológusára és az aktuális helyi protokollra.

Gyakran Ismételt Kérdések