HLA-B*58:01 tyrimas prieš vartojant alopurinolį: saugesni sprendimai

Ką HLA-B*58:01 tyrimas keičia prieš skiriant alopurinolį?

HLA-B*58:01 yra HLA geno variantas, o ne padidėjusi laboratorinė koncentracija. HLA baltymai padeda imuninėms ląstelėms atpažinti molekulinius signalus, o šis konkretus variantas alopurinolio poveikio metu gali lemti pavojingą imuninį atsaką. Rezultatas atsako į klausimą, ar yra žinomas genetinis saugumo signalas, o ne į tai, ar pacientui reikia gydymo arba kokia palaikomoji dozė kontroliuos podagrą.

Panagrinėkime 58 metų žmogų, kuriam pasikartoja podagros priepuoliai, o šlapimo rūgšties koncentracija yra 9.2 mg/dL, maždaug 547 µmol/L. Tokia koncentracija yra pagrindas aptarti šlapimo rūgšties kiekį mažinantį gydymą, tačiau ji neatskleidžia HLA-B*58:01 būklės; tyrimų prieš skiriant alopurinolį planas todėl atskiria ligos vertinimą nuo vaisto saugumo patikros.

Kantesti yra dirbtinio intelekto kraujo tyrimų analizatorius, padedantis paaiškinti, kodėl genetinio saugumo tyrimo ir šlapimo rūgšties tyrimo rezultatai atsako į skirtingus klausimus. Mūsų organizacinė ir klinikinė paskirtis apibūdina šį edukacinį vaidmenį, kuris nepakeičia vaistą skiriančio gydytojo atliekamo pirminės genotipo ataskaitos, vaistų vartojimo istorijos ir gydymo indikacijos patikrinimo.

Kam reikėtų apsvarstyti genetinį tyrimą prieš skiriant alopurinolį?

Pagal kilmę grindžiama patikra yra praktinė rizikos valdymo strategija, o ne biologinė taisyklė, siejama su išvaizda ar pilietybe. Londone gimęs žmogus gali būti tailandiečių kilmės; Bankoke gyvenantis žmogus gali nepriklausyti didesnio paplitimo kilmės grupei. Mišri kilmė turėtų paskatinti konkretų pokalbį, o ne prielaidą pagal varnelę, ypač prieš pirmą kartą išrašant vaistą.

ACR rekomendacija yra sąlyginė, nes skiriasi alelio paplitimas, ekonominis efektyvumas ir turimi įrodymai. Net ir nepriklausantis nurodytoms grupėms pacientas gali paprašyti aptarti tyrimą, jei jo kilmė neaiški, giminaičiui nustatytas HLA-B*58:01 arba vietos politika numato platesnį tyrimą; lėtinė inkstų liga savaime sustiprina atidaus vaisto skyrimo poreikį, tačiau ne visur automatiškai įpareigoja atlikti patikrą.

CPIC ir ACR atsako į skirtingus klausimus: ACR nurodo, kam atlikti tyrimą, o CPIC paaiškina, ką daryti, kai genotipas jau žinomas. Šis skirtumas taip pat matomas ir DPYD tyrimas prieš gydymą: kliniškai reikšmingo rezultato nereikėtų ignoruoti vien todėl, kad pacientas paprastai nebūtų atitikęs atrankinės patikros kriterijų.

Kaip atliekamas tyrimas ir kas turėtų būti nurodyta ataskaitoje?

Ataskaitoje turi būti konkrečiai nurodytas HLA-B*58:01. Šiam sprendimui dėl vaisto skyrimo nepakanka rezultato, kuriame nurodyta tik “HLA-B teigiamas”, bendros audinių tipavimo suvestinės arba su tuo nesusijusio HLA rezultato. Pavyzdžiui, HLA-B27 rezultato interpretavimas susijęs su kitu aleliu ir kitu klinikiniu klausimu; jis negali pakeisti alopurinolio saugumo patikros.

kopiją, kad rezultatas būtų kliniškai reikšmingas; dviejų kopijų nereikia. Skirtingai nei biocheminio tyrimo atveju, šis rezultatas neturi pamatinio intervalo mg/dL ir jo nereikėtų apibūdinti kaip šiek tiek ar labai padidėjusio. Mūsų paaiškinimas apie HLA-B*58:01 padeda išvengti tokios kategorijos klaidos. kokybiniai ir kiekybiniai rezultatai Neapibrėžtas arba nepavykęs tyrimas nėra neigiamas rezultatas.

Laboratorijai gali prireikti kito mėginio, kitokio metodo arba neaiškaus alelio nustatymo patikslinimo; atsakymo pateikimo laikas priklauso nuo paslaugos. Pasiteiraukite vaistą skiriančio gydytojo, ar gydymą reikėtų atidėti, ar pasirinkti kitą vaistą; nemanykite, kad laukiant rezultato galima išgerti pirmąją alopurinolio dozę. rezultatas reiškia gerokai didesnę su alopurinoliu susijusių sunkių odos nepageidaujamų reakcijų, įskaitant Stevenso–Johnsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ir DRESS, riziką. CPIC rekomenduoja alelio nešiotojams vengti alopurinolio ir apsvarstyti alternatyvą; pradinės dozės sumažinimas šio genetinio įspėjimo nepanaikina (Hershfield ir kt., 2013).

Ką reiškia teigiamas HLA-B*58:01 rezultatas?

Jis parodo polinkį dar prieš ekspoziciją, o daugeliui alelio nešiotojų sunki reakcija niekada nepasireikštų. Vis dėlto galimos pasekmės yra tokios rimtos, kad toleravimo bandymas išgeriant kelias tabletes nėra pagrįsta alternatyva saugesnei vaisto skyrimo strategijai pasirinkti. 46 metų alelio nešiotojui, kurio šlapimo rūgšties koncentracija yra 8,8 mg/dL, vis tiek reikia podagros gydymo plano; genotipas keičia galimus gydymo būdus, o ne poreikį aptarti pasikartojančius priepuolius ar tofusus. Vaistų apskaitos įrašuose atskirkite.

genetinę kontraindikaciją arba didelį genetinį polinkį į reakciją nuo dokumentuotos ankstesnės reakcijos ir pasirūpinkite, kad abu įrašai būtų matomi vaistininkams bei būsimiems vaistus skiriantiems gydytojams. Alopurinolio desensibilizacija yra specialisto taikoma išimtis, o ne įprastas sprendimas gavus teigiamą atrankinės patikros rezultatą.

ACR ją aptaria kaip galimybę atrinktiems pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi alerginė reakcija, kai negalima vartoti kitų geriamųjų vaistų, tačiau tai nepatvirtina saugumo po sunkių reakcijų ir nepanaikina alelio nešiotojo rizikos. Platesnis principas primena. TPMT gairėmis grindžiamą vaistų skyrimą, nors konkrečių vaistų atveju taikomi skirtingi veiksmai., neigiamas HLA-B*58:01 rezultatas.

Kodėl neigiamas rezultatas nepašalina sunkių odos reakcijų rizikos?

Neigiama prognostinė vertė priklauso nuo tirtos populiacijos ir vertintos baigties. Geras patikros rezultatas Han kinų kohortoje negali būti automatiškai laikomas universalia garantija visam gyvenimui kiekvienam pacientui. Tai, ką iš tiesų galima spręsti iš “neigiamo” rezultato, lemia ir laboratorijos galimybė aptikti alelį, ir klinikinis klausimas — sunkios reakcijos, o ne kiekvienas įprastas bėrimas.

Ko ir kolegos pranešė , kad alopurinoliu gydytiems, neigiamą patikros rezultatą gavusiems dalyviams nepasireiškė sunkių nepageidaujamų odos reakcijų, palyginti su septyniais atvejais, kurių buvo tikėtasi remiantis istoriniais rodikliais jų Taivano kohortoje (Ko et al., 2015). Tai reikšmingi prevencijos įrodymai, tačiau tyrimas nebuvo atsitiktinių imčių palyginamasis, o nulio atvejų baigtinėje imtyje stebėjimas nereiškia, kad būsima rizika lygi nuliui.

Simptomai svarbesni už gerą patikros rezultatą. Pacientą, kuriam po 3 savaičių alopurinolio vartojimo pasireiškia karščiavimas ir plintantis bėrimas, reikia įvertinti net jei genotipo tyrimo rezultatas buvo neigiamas. Ta pati interpretavimo disciplina taikoma ir su vaistais susijusios rizikos tyrimams: žymuo padeda įvertinti riziką, bet negali pakeisti klinikinio stebėjimo.

Kurie klinikiniai veiksniai didina padidėjusio jautrumo alopurinoliui riziką?

Mažesnis nei 30 mL/min/1.73 m² eGFR rodo reikšmingą inkstų funkcijos sutrikimą, tačiau vienas matavimas dehidratacijos metu gali neatspindėti įprastos paciento inkstų funkcijos. Gydytojui reikia neseno rodiklio ir jo kitimo dinamikos, o ne vien žodžio “normalus” sename tyrimo atsakyme; mūsų inkstų ligos stadijų vadovas paaiškina skirtumą tarp stadijos nustatymo ir vienkartinių pokyčių.

Pradėti vartoti 300 mg/day ir ilgainiui pasiekti 300 mg/day yra nevienodi klinikiniai sprendimai. Pirmuoju atveju galima sukelti išvengiamos ankstyvos ekspozicijos riziką, o antruoju tokia dozė gali būti pasiekta po kelias savaites trukusio toleruojamo gydymo, prižiūrint gydytojui, palaipsniui koreguojant dozę iki šlapimo rūgšties tikslinės vertės. Sergant inkstų liga reikia pradėti nuo mažesnės dozės, tačiau tai nebūtinai reiškia, kad podagra turi būti nuolat gydoma nepakankamai, skiriant neveiksmingą palaikomąją dozę.

Įprastoje praktikoje nėra patvirtinto skaičiavimo metodo, kuris sujungtų genotipo, eGFR, diuretikų vartojimo ir amžiaus duomenis į tikslų asmeninį procentinį rizikos įvertį. Neskubėčiau sakyti pacientui, kad, remiantis vien šiais duomenimis, jo rizika yra lygiai 0.2%. Peržiūrėjus Karbamido ir kreatinino santykis galima geriau įvertinti inkstų būklės kontekstą, tačiau cheminio kraujo tyrimo rezultatai negali būti paversti padidėjusio jautrumo prognoze.

Kurie pradiniai tyrimai atliekami atskirai nuo genetinės patikros?

Allopurinolio ir azatioprino sąveiką būtina aiškiai įvertinti, nepriklausomai nuo genotipo. Allopurinolis taip pat sąveikauja su merkaptopurinu, o įprastos tiopurinų dozės kartu vartojant gali sukelti pavojingą toksinį poveikį; bet kokiam numatytam deriniui būtinas specialisto atliekamas dozės koregavimas ir stebėsena. Neigiamas HLA tyrimo rezultatas neapsaugo nuo šios farmakologinės sąveikos, kurios mechanizmas skiriasi nuo imuninės kilmės odos reakcijos.

Pradinis ALT rodiklis, lygus 75 IU/L, gali rodyti esamą kepenų būklę, vaistų poveikį arba neseniai persirgtą ligą; vėlesnio padidėjimo negalima tinkamai įvertinti nežinant pradinio rodiklio. Mūsų kepenų tyrimų santrumpos paaiškinama, kodėl ALT, šarminė fosfatazė ir bilirubinas apibūdina skirtingus rodiklių pokyčių dėsningumus, o ne vieną bendrą “kepenų sveikatos” matą.”

Taip pat būtina patvirtinti gydymo indikaciją. Pasikartojanti podagra, tofusai ar tam tikros su akmenlige susijusios aplinkybės skiriasi nuo pavienio padidėjusios šlapimo rūgšties rodmens be simptomų, o ACR paprastai nerekomenduoja gydyti vaistais besimptomės hiperurikemijos. Užrašykite klinikinę priežastį, pradinius rodiklius ir neseniai pakeistus vaistus kartu, kad vėlesni sprendimai dėl dozės būtų siejami su gydymo tikslu, o ne vien laboratorinio tyrimo žyme.

Kaip pradėti vartoti alopurinolį, kai patikros rezultatas tinkamas?

Pradinė 50 mg paros dozė gali būti svarstoma sergant lėtine inkstų liga, ypač esant ryškiam funkcijos sutrikimui, tačiau tikslų režimą nustato gydantis gydytojas. Thomas Klein, MD, diskusiją apibūdintų taip: genotipas turi įtakos vaisto pasirinkimui, inkstų funkcija – pradinei ekspozicijai, o pakartotiniai uratų matavimai – vėlesniam dozės titravimui.

Dozė turėtų būti titruojama per kelias savaites ar mėnesius, o ne neapibrėžtai ilgai, metų metais, vadovaujantis ACR gydymo sistema. Po dozės pakeitimų gydytojas vertina toleravimą ir šlapimo rūgšties kiekį bei sprendžia, kuriuos inkstų, kepenų ar kraujo ląstelių rodiklius reikia tirti pakartotinai; mūsų vaistų saugos tendencijų vadovas paaiškinama, kodėl prie kiekvieno rezultato būtina nurodyti datą ir dozę.

Podagros paūmėjimų prevencija ir sunkių reakcijų prevencija yra skirtingi uždaviniai. ACR rekomenduoja pradėjus šlapimo rūgšties kiekį mažinantį gydymą bent 3–6 mėnesius taikyti priešuždegiminę profilaktiką, parenkant ją pagal inkstų funkciją ir kitas kontraindikacijas. Kolchicinas ar kitas paskirtas profilaktinis vaistas gali sumažinti paūmėjimų dažnį, tačiau dėl jo genetiškai netinkamas allopurinolio skyrimas netampa saugus.

Kuo HLA patikra skiriasi nuo įprasto šlapimo rūgšties kiekio stebėjimo?

Laboratorinė referencinė riba nėra tas pats, kas podagros gydymo tikslas. 6.7 mg/dL šlapimo rūgšties rodmuo kai kuriose laboratorijose gali neviršyti ribos, nuo kurios pažymima padidėjusi vertė, tačiau vis tiek būti didesnis už įprastą terapinį tikslą. Mūsų šlapimo rūgšties normų vadovas išskiria populiacijos referencinius intervalus nuo mažesnės koncentracijos, kurios siekiama, kad laikui bėgant ištirptų esamos uratų sankaupos.

Rezultatas 5,4 mg/dL, maždaug 321 µmol/L, rodo, kad uratų tikslinė koncentracija pasiekta, bet apie HLA alelį nieko nepasako. Ir atvirkščiai, teigiamas genotipo rezultatas ir 10 mg/dL šlapimo rūgšties koncentracija nereiškia, kad podagros negalima gydyti; tai reiškia, kad gydytojas turėtų pasiekti biocheminį tikslą taikydamas kitokią, konkrečiam pacientui tinkamą gydymo strategiją.

Kantesti yra AI kraujo tyrimo rezultatų interpretavimo platforma, galinti paaiškinti uratų koncentracijos pokyčius, tačiau jos paaiškinimai nepakeičia patvirtinto genotipo rezultato. Kai dviejų laboratorijų rezultatai pateikiami skirtingais vienetais, šlapimo rūgšties koncentracijai konvertuoti apytiksliai taikoma 59,48 µmol/L kiekvienam 1 mg/dL; patikrinus vienetus išvengiama klaidingo įspūdžio, kad koncentracija staiga pasikeitė šešis kartus.

Dėl kokių simptomų pradėjus vartoti alopurinolį reikia skubiai imtis veiksmų?

Sunkios reakcijos dažnai pasireiškia per pirmąsias kelias vartojimo savaites ar mėnesius, todėl tai, kad pirmosios kelios dozės nesukėlė reakcijos, dar nieko neįrodo. DRESS gali pažeisti ne tik odą, bet ir kepenis ar inkstus, o Stevenso–Johnsono sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė gali sukelti skausmingus odos ir gleivinių pakitimus; skubumą lemia klinikinis vaizdas, o ne vien anksčiau nustatytas genotipas.

Pagal trumpą nuotrauką ar laboratorinių tyrimų rezultatų interpretaciją negalima patikimai nustatyti, ar bėrimas nepavojingas. Mūsų odos niežėjimo tyrimų vadove paaiškinama, kodėl atliekant tyrimus gali būti ieškoma susijusių problemų, tačiau rimtos reakcijos į vaistą atmesti negalima; atsiradus akių diskomfortui ar burnos opoms pavartojus naujo vaisto, į tai reikia atkreipti ypatingą dėmesį net ir dar nepasireiškus dideliems odos pokyčiams.

Normalus eozinofilų kiekis neatmeta besivystančios sunkios reakcijos į vaistą. Esant tinkamoms aplinkybėms, eozinofilija gali padėti įtarti DRESS, tačiau ji gali pasireikšti vėliau ir turėti daug kitų priežasčių, kaip aptariama eozinofilų skaičiaus interpretaciją. Įtarus rimtą reakciją, neatnaujinkite alopurinolio vartojimo namuose, norėdami patikrinti, ar simptomai nepasikartos.

Kokios yra galimybės, kai alopurinolio reikėtų vengti?

Prieš skiriant febuksostatą, būtina aptarti širdies ir kraujagyslių ligų riziką, o ne tiesiog besąlygiškai raminti. Įrodymai ir reguliavimo institucijų rekomendacijos skiriasi įvairiose populiacijose ir jurisdikcijose; 2020 m. ACR gairėse sąlygiškai rekomenduojama svarstyti kitą šlapimo rūgšties kiekį mažinantį vaistą pacientams, vartojantiems febuksostatą, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga arba neseniai pasireiškė širdies ir kraujagyslių įvykis. Sprendžiant reikia įvertinti šią riziką ir galimybę palikti kliniškai reikšmingą podagrą nepakankamai gydomą.

Urikozurinis gydymas padidina uratų išsiskyrimą su šlapimu, todėl parenkant gydymą svarbu atsižvelgti į inkstų funkciją ir anksčiau susidariusius akmenis. Probenecidas nėra paprastas pakaitalas visiems, sergantiems pažengusia inkstų liga, be to, jo prieinamumas įvairiose vietovėse skiriasi. Paklauskite, ar siūlomas vaistas jūsų atveju iš tikrųjų gali padėti pasiekti tikslinę uratų koncentraciją, užuot manę, kad kiekviena alternatyva vienodai veiksminga esant bet kokiam eGFR.

Peglotikazė skiriama tik atrinktiems pacientams, sergantiems sunkiai gydoma, atsparia podagra., o neigiamam patikros rezultatui įprastai neskiriamas kaip pirmos eilės pakaitalas. Taip pat būtina atskirai įvertinti G6PD saugumą, nes šio fermento trūkumas gali padidinti rimto gydymo riziką; mūsų G6PD rezultatų vadovas parodo, kodėl vieno farmakogenetinio ar fermento tyrimo rezultatas negali pakeisti konkrečiam kitam vaistui taikomų atsargumo priemonių.

Ar tyrimą reikia kartoti ir ar reikia tirti paciento giminaičius?

Ilgus metus be pertraukų vartotas alopurinolis keičia patikros aptarimo kontekstą. Pacientas, kuris 5 metus be nepageidaujamų reiškinių vartojo po 200 mg per parą, nėra tokioje pačioje padėtyje kaip asmuo, ketinantis išgerti pirmąją dozę, todėl įprastinė retrospektyvioji patikra gali būti mažiau naudinga. Jei teigiamas rezultatas aptinkamas atsitiktinai, aptarkite jį su vaistą paskyrusiu gydytoju, užuot staiga savarankiškai keitę vaistų vartojimą.

Ankstesnė reakcija į alopurinolį turi išlikti matoma net jei vėliau atlikto genotipo tyrimo rezultatas neigiamas. Gydytojui reikia žinoti reakcijos laiką, simptomus, organų pažeidimą ir turėti visus ligoninės dokumentus; neigiamas alelio tyrimo rezultatas nepaneigia patikimos alergijos anamnezės. Taip pat prieš vėl pradedant vartoti vaistą po pertraukos reikėtų peržiūrėti gydymą, ypač jei nuo ankstesnio paskyrimo pasikeitė inkstų funkcija arba kartu vartojami vaistai.

Kantesti padeda švietimo tikslais interpretuoti rezultatus, tačiau norint jais dalytis su šeimos nariais būtinas rezultato savininko leidimas. Mūsų privatumo ir duomenų tvarkymo gairėse paaiškinama, kodėl su genetine informacija reikia elgtis atsargiai, o saugus dalijimasis rezultatais su gydytoju pateikia praktinių patarimų, kaip išsaugoti prieigą prie originalios ataskaitos ir be reikalo jos neplatinti.

Kaip DI paaiškinimas turėtų padėti aptariant vaisto skyrimą?

Kantesti – DI pagrįsta laboratorinių tyrimų rezultatų interpretavimo paslauga, kuri sugretina nurodytą genetinio tyrimo rezultatą su įprastinių laboratorinių tyrimų kontekstu, bet šių rezultatų nesutapatina. Naudingame paaiškinime atskiriama “nenustatyta” nuo “netirta”, nurodoma, ar pacientas jau vartoja alopurinolį, o šlapimo rūgšties rezultatas – 7.5 mg/dL – nevertinamas kaip nešiotojo būklės nustatymas.

Skaitant dokumentus, HLA nomenklatūros klaidos gali turėti klinikinės reikšmės. Praleidus žvaigždutę, dvitaškį, neiginį ar mėginio tapatybės duomenis, tariamas rezultatas gali pasikeisti, todėl prieš imantis veiksmų palyginkite išskirtą tekstą su pirminiu šaltiniu. Mūsų PDF skaitymo klaidų kontrolinis sąrašas ypač aktualu trumpoms genetinių tyrimų ataskaitoms, kuriose vienas žodis gali nulemti interpretaciją.

Thomas Klein, MD, saugaus perdavimo procese išskiria 3 klausimus: ar iš tiesų buvo ištirtas HLA-B*58:01, ar alopurinolis kliniškai indikuotinas ir koks stebėjimo bei simptomų valdymo planas numatytas pasirinkus vaistą? medicinos patariamuoju organu aprašoma mūsų klinikinės priežiūros struktūra; šios organizacinės informacijos nereikėtų laikyti patvirtinimu, kad kurį nors konkretų receptą ar ataskaitą peržiūrėjo gydytojas.

Mokslinės publikacijos: kuo pagrįstos klinikinės rekomendacijos ir programinė įranga?

Kantesti. (n.d.). Iš anksto registruotas, kriterijais pagrįstas automatizuotas Kantesti kraujo tyrimų interpretavimo variklio techninis lyginamasis testas su 100,000 sintetinių tyrimų atvejų. Figshare. DOI publikacijos įrašas. . techninio lyginamojo testo puslapis pateikia šios programinės įrangos vertinimo kontekstą; 100,000 sintetinių atvejų nereikėtų apibūdinti kaip 100,000 pacientų, kuriems prospektyviai buvo skirtas gydymas.

Kantesti. (n.d.). Klinikinio validavimo sistema v2.0 (medicininio validavimo puslapis). Zenodo. DOI sistemos įrašasMūsų validavimo ir priežiūros sistema apibrėžia vertinimo standartus, tačiau sistemos publikacija savaime nepatvirtina HLA specifinio tyrimo tikslumo, laboratorijos sertifikavimo ar sunkių reakcijų sumažėjimo alopurinolį vartojantiems žmonėms.

Nuorodos į publikacijos paieškos rezultatus dėl lyginamojo testo pateikiamos per ResearchGate publikacijų paieška ir „Academia“ publikacijų paieška; atitinkamos sistemos paieškos pateikiamos „ResearchGate“ sistemos paieška ir „Academia“ sistemos paieška. Tai paieškos nuorodos, o ne patikrintos talpinamų kopijų nuorodos; publikacijos metaduomenis žr. 2 DOI įrašuose, o klinikinius teiginius vertinkite pagal 3 išorinius medicininius šaltinius.

Dažnai užduodami klausimai